前些日，海思科引進了Biosplice公司研發(fā)的一種長效治療骨關節(jié)炎的FIC藥物Lorecivivint。該產(chǎn)品有可能成為近年來首個獲批用于骨關節(jié)功能改善的新機制創(chuàng)新藥。
據(jù)報告，2017年全世界估計有3.03億人受到骨關節(jié)炎的影響，其中膝部是最常見的骨關節(jié)炎發(fā)生部位。我國癥狀性膝骨性關節(jié)炎的患病率為8.1%，患者人群高達1.2 億，有著全世界最龐大的骨關節(jié)炎患者群體。
通過此次與Biosplice達成協(xié)議，意味著海思科從疼痛管理領域的布局開始拓展至骨科領域。也給國內(nèi)本就競爭激烈的骨科藥物市場又加了一把火。
國內(nèi)骨科藥物簡述
臨床中可以用藥物治療的骨科疾病主要有類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎和骨質(zhì)疏松。其中類風濕性關節(jié)炎是由自身免疫系統(tǒng)攻擊正常細胞導致的關節(jié)炎，屬于自身免疫疾病的一種；骨性關節(jié)炎是由于關節(jié)磨損或者感染導致的炎癥，多見于老年人。
目前國內(nèi)治療骨質(zhì)疏松的藥物主要有四種：1）抑制吸收，即抑制成骨細胞的二磷酸鹽類藥物，如諾華的唑來膦酸；2）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，如禮來的雷洛昔芬；3）促骨合成的甲狀旁腺素類似物，如禮來的特立帕肽；以及4）單抗藥物，如安進的RANKL受體激動劑地舒單抗。
國內(nèi)治療骨質(zhì)疏松藥物主要是特立帕肽和地舒單抗。
目前，國內(nèi)共9款地舒單抗生物類似藥處于臨床試驗階段，2款獲批臨床而尚未啟動臨床，1款處于臨床申報中。齊魯制藥的地舒單抗已經(jīng)報產(chǎn)，其他處于III期臨床的產(chǎn)品分別來自康寧杰瑞、上海邁威和山東博安。
骨性關節(jié)炎的藥物治療主要包括非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥、透明質(zhì)酸類藥物和硫酸氨基葡萄糖類藥物。海正藥業(yè)、東誠藥業(yè)和億帆醫(yī)藥等國內(nèi)上市藥企有在該領域布局，但多以仿制藥為主。
類風濕性關節(jié)炎屬于自身免疫免疫疾病的一種，發(fā)病機理研究較為深入，靶點明確：如TNF-α、RANKL、IL-17及JAK1等。據(jù)相關統(tǒng)計，類風濕性關節(jié)炎患者將在患病10年后，近50%的患者會造成運動能力缺失。全球范圍內(nèi)類風濕性關節(jié)炎治療用藥主要有化學藥和單抗藥物兩種，化學藥只能起到緩解疼痛、減輕癥狀的作用；而單抗藥物能夠靶向治療，阻斷炎癥的分子傳導通路，起到控制炎癥進展、防止關節(jié)進一步損傷的作用。
2020年以類風濕性關節(jié)炎為代表的自身免疫疾病藥物全球累積銷售額約500億美元。而在國內(nèi)，類風濕性關節(jié)炎的治療用藥仍以中藥和化藥為主，且相關患者用藥教育極不成熟，存在大量的非規(guī)范自我治療的案例，限制了單抗藥物的推廣。這也表明國內(nèi)類風濕關節(jié)炎的單抗藥物存在極大的臨床需求和市場空間。
隨著生物藥研發(fā)和推廣的興起，國內(nèi)藥企針對骨科產(chǎn)品的研發(fā)主要集中在類風濕性關節(jié)炎領域。
01 TNF-α單抗
主要用于類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病和克羅恩病。全球上市的TNF-α抑制劑共有5款。包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗和依那西普。從2016年到2018年，TNF-α抑制劑在全球銷售額分別是363.16億美元、362億美元和367.46億美元，成為全球最暢銷藥物。其中阿達木單抗作為第一個人源化TNF-α單抗，憑借臨床上數(shù)十個適應癥獲批，全球銷售額近200億美金。
目前國內(nèi)的抗TNF-α單抗主要是阿達木單抗生物類似藥，已獲批上市的企業(yè)有百奧泰、海正制藥、信達生物和復宏漢霖，另外君實生物和正大方晴也已經(jīng)NDA，后續(xù)也有不少企業(yè)在臨床中，競爭格局非常激烈。
02 RANKL單抗
地舒單抗是安進開發(fā)的一款FIC抗RANKL單抗，2020年全球銷售額約50億美元。
2020年6月，普羅力在中國獲批，用于骨折高風險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥治療。普羅力應每6個月皮下注射給藥一次，劑量為60mg。
國內(nèi)多家在開發(fā)地舒單抗的生物類似藥，如：齊魯制藥、綠葉制藥/博安生物、豪森藥業(yè)、石藥集團/津曼特、嘉和生物、復宏漢霖、昆藥集團、邁威生物/江蘇泰康生物等等。
03 IL-17A單抗
自身免疫病作為僅次于癌癥的第二大治療領域，催生了諸多重磅級產(chǎn)品。而白介素家族成員靶點又是自身免疫領域的研發(fā)熱點，國內(nèi)企業(yè)似乎尤其看好IL-17A靶點對于類風濕性關節(jié)炎的治療前景。提前進行布局的企業(yè)包括恒瑞醫(yī)藥、三生國健、康方生物、智翔金泰、君實生物、麗珠和荃信生物等，目前進度領先的是智翔金泰的IL-17A單抗GR1501和恒瑞醫(yī)藥IL-17A單抗vunakizumab(SHR1314)，均已進入Ⅲ期臨床階段。
04 JAK1抑制劑
輝瑞開發(fā)的JAK1抑制劑托法替尼于2012年11月在美國獲批上市，獲批用于類風濕性關節(jié)炎治療。2018年托法替尼全球銷售額達到17.74億美元，同比增長32%，仍處于快速放量期。
已獲得FDA批準上市的JAK1抑制劑有托法替尼、蘆可替尼和巴瑞昔替尼三種。2019年3月29日，安斯泰來的Smyraf獲得日本PMDA批準上市。
目前，國外已有多家企業(yè)正在進行JAK相關靶點抑制劑的研發(fā)，多已進行到III期臨床。而國內(nèi)除了諾華已完成真性紅細胞增多癥的國際多中心III期臨床，國產(chǎn)企業(yè)僅有恒瑞自主研發(fā)的SHR0302正在中美同步進行III期臨床。根據(jù)微芯生物2021中報披露，其JAK抑制劑CS12192已經(jīng)進入I期臨床，適應癥為類風濕關節(jié)炎 。總體而言，國內(nèi)市場仍有較大空間，競爭格局良好。
國內(nèi)代表性骨科布局上市企業(yè)
海思科引入骨關節(jié)炎FIC產(chǎn)品之后，已然成為該領域的新生力量。國內(nèi)還有不少企業(yè)也早早在這個領域布局了。下面我們簡單介紹下幾家代表性上市藥企。
恒瑞醫(yī)藥
恒瑞憑借其在IL-17和JAK1兩個靶點的超前布局，未來會成為風濕免疫/骨科領域（風濕性關節(jié)炎和強直性脊柱炎）國內(nèi)的領軍企業(yè)。
目前國內(nèi)腫瘤領域已經(jīng)成為紅海，大的適應癥企業(yè)扎堆，小的適應癥又無法撐起營收增長。所以，盡管恒瑞有著完備的腫瘤管線布局，但面對的競爭壓力著實不小。如果僅僅只有me-too類藥物，醫(yī)保談判就會是一道難關（卡瑞利珠營收不及預期就是例子）。
隨著用藥規(guī)范和骨科藥物的可及性增加，未來國內(nèi)骨科治療的生物藥一定會大放異彩（目前國內(nèi)治療類風濕關節(jié)炎的藥物超過3/4是中藥和化藥）。在眾多企業(yè)還在搶阿達木單抗和地舒單抗生物類似藥首仿的時候，恒瑞已經(jīng)把自己的新藥推到臨近上市了。目前看恒瑞IL-17和JAK1兩個靶點的國內(nèi)競爭格局都非常好，放量的潛力甚至不會亞于PD-1.
信立泰
根據(jù)信立泰2020年報披露：在骨科產(chǎn)品方面，公司首個生物藥生產(chǎn)批件——特立帕肽粉針已獲批上市，同時開發(fā)的水針已申報生產(chǎn)，長效特立帕肽制劑正在開展PK對比試驗，即將進入III期臨床，治療骨質(zhì)疏松的單抗產(chǎn)品也在推進中。
注射用重組特立帕肽是目前唯一一個可以刺激骨形成和骨吸收的藥物，原研廠家為禮來，于2002年被FDA獲批上市。特立帕肽可減少絕經(jīng)后婦女骨折的發(fā)生率，根據(jù)給藥方式的不同，還能提高或降低骨密度。
目前國內(nèi)特立帕肽生物類似藥已經(jīng)上市的只有信立泰和聯(lián)合賽爾，另外康辰藥業(yè)用2250萬美元購買了美國特立帕肽生物類似藥的權益。信立泰憑借短效和長效特立帕肽的聯(lián)合布局，有望打造一個新的10億品種，不過后續(xù)依然還要看創(chuàng)新藥物的研發(fā)情況，才能評估它在骨科領域的影響力如何。
億帆醫(yī)藥
2021年7月，億帆醫(yī)藥公告披露：公司旗下子公司的交聯(lián)玻璃酸鈉注射液已獲得NMPA批準上市（韓國原研產(chǎn)品引入），適應癥為膝骨關節(jié)炎。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)樣本數(shù)據(jù)顯示，2020年玻璃酸鈉注射液中國市場規(guī)模約12.7億元，主要為普通玻璃酸鈉。目前國內(nèi)交聯(lián)玻璃酸鈉只有賽諾菲的欣維可，市場份額較小。雙寡頭競爭的格局有利于億帆醫(yī)藥在該領域快速放量，不過玻璃酸鈉的整體市場有限，不足以撐起一個10億的大單品。
總結(jié)
骨科藥物屬于慢病藥物，臨床周期較長，放量也比較慢。目前國內(nèi)大多數(shù)藥企還是把研發(fā)精力主要放在腫瘤領域，上市藥企中只有恒瑞、信立泰、億帆醫(yī)藥和海思科等在骨科領域有藥物產(chǎn)品布局。不過隨著腫瘤領域的競爭加劇，差異化競爭會是之后創(chuàng)新藥企考慮研發(fā)管線布局的重要因素。
由自身免疫引起的類風濕性關節(jié)炎以及老年人的骨質(zhì)疏松和骨性關節(jié)炎在國內(nèi)仍然存在急迫的臨床需求，市場的廣闊程度也不亞于一個腫瘤的大靶點；而且慢病藥物具有長尾效應，眾多過了專利期的原研產(chǎn)品依舊可以為企業(yè)帶來可觀的現(xiàn)金流。
市場廣闊、競爭格局良好、產(chǎn)品生命周期較長，相信之后會有更多國內(nèi)藥企進入骨科藥物領域。
