撰文|王晨
編輯|高翼
2021年下半年開始，免疫學家、吉林大學教授朱迅前幾年預言的“創(chuàng)新藥擠泡沫”時代，非常明顯地到來了。
在醫(yī)藥圈二十多年，身兼研究者、管理者、創(chuàng)業(yè)者、投資人多種身份的朱迅，見證了2015年由畢井泉上任國家藥監(jiān)局局長后，政策開始破冰，創(chuàng)新藥進入快速審批通道、國內(nèi)外監(jiān)管開始接軌，資本和人才快速流入已沉寂數(shù)年的新藥研發(fā)領域。科創(chuàng)板和香港18A，更是讓資本有了涌入、增值和退出的機會。
一個個創(chuàng)業(yè)者被帶入了抗腫瘤藥品靶點扎堆的賽道，進入了高估值、不斷融資、擊鼓傳花的游戲中。
他也看到了資本對藥品做為“特殊商品”本質(zhì)的扭曲。創(chuàng)新藥的落地，不是通過醫(yī)生到病人手中，而成為所在公司在科創(chuàng)板或港交所上的一串代碼。
朱迅在創(chuàng)新藥賽道最火熱的時刻，開始“炮轟”創(chuàng)新藥的泡沫時代，呼吁參與的科學家、創(chuàng)業(yè)者、醫(yī)生、資本和CRO公司自我約束。
但在一個狂歡時代，呼吁從業(yè)者“自律”，是不合時宜的。一些業(yè)內(nèi)人士，戲稱朱迅是“憤青”，但也不否認：他是看到的一些問題是真問題。
前幾年在資本金光閃閃涌入時，在一些從業(yè)者的心中，朱迅的預言，就像“人總是要死”的判斷一樣，只是一句正確的廢話。但到了2021年，這句“無用的真理”，真的成為“預言”。
變化從頂層政策開始，悄然而至。
去年底，科創(chuàng)板改變規(guī)則，迎來“最嚴退市新規(guī)”，要求上市企業(yè)“在上市四年后有盈利”。隨后的半年，準備上內(nèi)地科創(chuàng)板的藥企，要么主動撤回申請，要么被否決——到九月末，已有14家醫(yī)藥企業(yè)上科創(chuàng)板被否；準備到香港上市的創(chuàng)新藥企開始排隊成“堰塞湖”，投資人由前幾年的急不可待轉(zhuǎn)變?yōu)椤皳钠瓢l(fā)”。
悲觀的論調(diào)也開始出現(xiàn)，有人認為，創(chuàng)新藥領域已經(jīng)不是一個雪球越滾越大的雪坡，而成為一場即將到來的“雪崩”。
相對于這種極度的悲觀，朱迅又成為一個看好未來的樂觀主義者。在他眼中，過去二十年中國醫(yī)藥領域的進展是極大的，即便充滿泡沫，也值得肯定的?！爸皇前l(fā)展邏輯及方式出了問題?！?/span>
-01-
中國創(chuàng)新藥的危機時刻
一個行業(yè)沒有危機感，往往因為還是處在一個比較舒服的時刻。提前預警危機的人，有時會被當作喊“狼來了”的那個孩子。關鍵在于，迄今為止，大家有沒有看到一些悲慘的故事？
朱迅：這就是創(chuàng)新藥領域的好玩之處，它不像其他一些互聯(lián)網(wǎng)的風口，例如共享單車，一兩年就可以看得到一個明確的結(jié)局。
而醫(yī)藥領域，尤其是創(chuàng)新藥，成長的周期很長，死亡的周期也很長。一個藥品在研發(fā)初期，即便再懂藥的人也難以預測后續(xù)發(fā)展，需要一步步去展現(xiàn)。一些失敗，3-5年都看不到結(jié)局；一些注定失敗的項目或公司，卻一時半會死不了。
一個創(chuàng)新藥公司成功的衡量標準只有一個：產(chǎn)品是否上市？銷售有沒有市場份額？有沒有足夠的銷售額？
不賺錢的公司，即使規(guī)模再大，都不是什么大公司。世界排名前列的大公司，哪些是不賺錢的？你看蘋果，不賺錢嗎？全球手機利潤的絕大部分都在它手里。你看全球排名前10 的制藥公司，那個不是幾百億美元的銷售收入，幾十億美元的利潤，這才是真正意義上成功的公司，這才是真正的大公司。
但現(xiàn)在中國創(chuàng)新藥投資領域被認為比較成功的公司，主要是指有足夠能力融到錢，能夠快速IPO的公司。這些公司多數(shù)是“市值上的大公司，事實上的小公司”。
當然我國的創(chuàng)新藥公司多數(shù)成立時間還比較短，未來還有一定的發(fā)展時間及機會。那些可以多次融資成功的公司，在納斯達克融一筆錢，花沒了；在香港18A再融一筆，再花沒了；最后還可再到內(nèi)地科創(chuàng)板融一筆錢；如果在錢花完之前仍無法完成公司由成本中心向利潤中心的轉(zhuǎn)化，它的故事就很難再延續(xù)了。我預感有許多公司在不遠的未來將面臨這種尷尬局面的風險。
那怎樣算是一個正常的故事？
朱迅：藥品不是普通的消費品，除藥品研發(fā)、生產(chǎn)方外，它的良性生態(tài)應該有4個角色：醫(yī)院平臺、專業(yè)醫(yī)生、作為消費者的患者（患者并不是唯一的支付方），支付方（商?；蜥t(yī)保）。
但資本扭曲了這個生態(tài)，無數(shù)個biotech成立，投入，立項，CRO 參與研發(fā)，醫(yī)生投入臨床實驗，但最終生產(chǎn)出來的藥品，卻在中國找不到市場和買單方。
藥品的另一個特殊性在于高度異質(zhì)性，它不可能由一個產(chǎn)品來統(tǒng)領。
藥品不可能用一個軟件、芯片、屏幕的分辨率，也不能通過一個鏡頭來統(tǒng)領。此藥非彼藥，降壓藥無法降血糖，抗生素不能抗腫瘤；抗腫瘤藥不能治療其他領域的疾病，關于新冠治療的藥品，沒有一個能徹底治愈新冠；在臨床需求上，人類有七八千種遺傳病需要治療，但迄今為止，能夠有效治療的遺傳病也就幾十種。
隨著人類老齡化，醫(yī)學模式也會產(chǎn)生變化，人類的平均壽命在增長，但是人口的健康壽命的增長沒有隨之增長——這意味著人類疾病纏身的日子會越來越長。
創(chuàng)新藥產(chǎn)品應該圍繞著人類疾病的臨床需求來做，但是現(xiàn)在，至少是我看到的當下的我國新藥研發(fā)狀態(tài)，并沒有滿足這個初衷。
大家現(xiàn)在都圍繞著哪一個產(chǎn)品能IPO去做，特別是那些扎堆的me too藥、生物仿制藥；還有一些license in的項目，花較大的代價只license in大中華權(quán)利，在我國目前醫(yī)保支付的現(xiàn)狀下，很多只引進大中華權(quán)利的公司即使順利IPO，但完成商業(yè)閉環(huán)的挑戰(zhàn)將面臨巨大的不確定性。
最悲慘的結(jié)局是創(chuàng)新藥企大批死掉嗎？還是會有更悲慘的事情發(fā)生？
朱迅：創(chuàng)新藥企自生自滅，是擠泡沫的一個過程，這不是最壞的結(jié)局。
我最不愿意看到的局面是，入局者都把創(chuàng)新藥項目做成一個圈錢的工具；所有的創(chuàng)業(yè)都變成資本游戲、擊鼓傳花，甚至旁氏騙局。
擊鼓傳花誰來接最后一棒,龐氏騙局總有倒臺的那一天，等到那天到來，部分創(chuàng)業(yè)者也將成為被割的韭菜。如果資本在我國的創(chuàng)新藥市場賺不到錢，將會在很長的時間內(nèi)遠離創(chuàng)新藥領域——這是我最擔心的局面。
如果一個創(chuàng)新藥的支付端（資本）是一個逐漸被抽干的水池，將會對這一行業(yè)的發(fā)展，帶來毀滅性的打擊；如果資本長期遠離創(chuàng)新藥領域，只憑借國家創(chuàng)新專項的資金，這個領域是不可能持續(xù)發(fā)展的。
7月2日 CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）新規(guī)出臺，要求抗腫瘤藥品開發(fā)以臨床價值為導向，頂層設計是不是已經(jīng)意識到創(chuàng)新藥發(fā)展的一些問題了？
朱迅：早在去年7月份，CDE已經(jīng)出臺了一個關于腫瘤藥物“以臨床價值為導向”的一個政策(“抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導原則”)，實際兩者的基本內(nèi)涵是一致的，但是同樣的政策，在去年沒有引起業(yè)界關注，那時一些問題還沒有出現(xiàn)。
去年8月份，市場上還沒有出現(xiàn)那么多pd1，還沒有國家關于pd1價格的談判。幾年前，批評意見沒有人聽，這一點恰恰是行業(yè)的殘酷之處——有一個漫長的虛假繁榮時期。
雖然7月份，我對李進（上海同濟大學附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學部主任）呼吁腫瘤藥物臨床試驗“嚴進嚴出”的觀點并不贊同，但還是很感謝他對中國腫瘤藥物評審存在的問題提出反對意見。（注：深藍觀當時曾對朱迅做過一次訪談，參見《創(chuàng)新藥狂熱的背后：資本、創(chuàng)業(yè)者、CRO、臨床醫(yī)生——所有參與者都是推手！》）
這是一個很多人心知肚明的“皇帝的新裝”，李進至少沒有沉默，沒有把不合理現(xiàn)象視為理所當然。
其實你和李進是“同盟軍”，為何當時對他的發(fā)言那么憤怒？
朱迅：我從來沒否定李進對腫瘤藥臨床試驗的批判。但是他提出的解決方案，不利于創(chuàng)新藥的發(fā)展。按照他的方案，要求評審中心提高腫瘤藥物嚴格控制一期臨床試驗的審批，這個方案會讓中國新藥審批倒退，退回到 “只有專家說了算”的局面。
在過去20年里，我一直是國家新藥咨詢委員會的成員，深知專家意見的強勢：在臨床前期，一些潛在候選藥物的機理是無法證實的，特別是免疫領域的藥品，即使是動物試驗，也很難直接外推到人身上。所以，一些經(jīng)過臨床前研發(fā)的候選藥物，一定要快速進入臨床試驗階段，但是進入臨床試驗階段的標準不能降低、規(guī)范性一定要嚴格要求。
從臨床一期到二期，主要看藥物的安全性，臨床三期主要看療效。但近十余年來，由于治療標準提高，越來越多的品種失敗于三期臨床試驗。就是以“臨床價值為中心”。
看到問題，不能無所作為；但也不能因此提出一個更差的方案，把這個領域全部扼殺。
那什么是更好的方案？頂層設計的改變，足夠嗎？2015年之后，創(chuàng)新藥的井噴式發(fā)展，也是由政策出臺帶來的。
朱迅：只有政策的出臺，是遠遠不夠的，還需要強力執(zhí)法。2015年的722臨床數(shù)據(jù)核查，如果沒有強力的執(zhí)法措施，根本推不動。那時，連臨床數(shù)據(jù)都造假，根本不存在什么行業(yè)自律。
其實CDE提出“以臨床價值為中心” 不僅僅適用于腫瘤藥物，也是所有新藥研發(fā)臨床試驗的最基本要求；即使如此，還是需要強有力的執(zhí)法、司法機構(gòu)的配合。
當然，也需要大張旗鼓的普法及倡導行業(yè)自律的遵紀守法。
創(chuàng)新藥的發(fā)展，在中國最缺的是什么？之前是缺資本和人才，現(xiàn)在呢？
朱迅：之前有一種主流論調(diào)是我國創(chuàng)新藥領域發(fā)展慢是因為缺錢、缺人。這種說法很有片面性。
創(chuàng)新藥領域持續(xù)發(fā)展取決于三點：第一，需要一個科學的、規(guī)范的、穩(wěn)定的、透明的監(jiān)管體系，這種藥品監(jiān)管體系從2015年開始逐步建立，但是從立法到執(zhí)法、司法、普法，直到發(fā)自心底的守法還很漫長，但至少，監(jiān)管體系已經(jīng)逐漸和國際接軌了。
第二，需要良好的知識產(chǎn)權(quán)保護，藥品研發(fā)周期長，投資大，失敗風險高，知識產(chǎn)權(quán)就格外重要。中國以前是行政保護和中藥品種保護，應該讓位于系統(tǒng)的知識產(chǎn)權(quán)保護，也包括專利鏈接制度等，否則，企業(yè)及投資方就沒有意愿去進行創(chuàng)新藥的高投入。
第三，還要有一個適當?shù)尼t(yī)保支付體系。只有一個適當?shù)尼t(yī)保支付體系，大投入研制的創(chuàng)新藥才能有市場份額、銷售額，企業(yè)得到符合商業(yè)邏輯而不是資本市場邏輯上的回報。
在創(chuàng)新藥發(fā)展的政策環(huán)境方面，可以研究一下美國?，F(xiàn)在全球醫(yī)藥領域創(chuàng)新，實際上主要是美國的支付體系（醫(yī)保）在買單。美國的專利法保護是從200多年前開始。正因為有這些政策，美國吸引的是全世界的大藥企到它那里。
如果中國的醫(yī)保支付體系不能支撐創(chuàng)新藥在國內(nèi)的發(fā)展，出海就是多數(shù)創(chuàng)新藥公司必不可少的選擇，盡管我國大多數(shù)制藥公司暫時還缺乏國際競爭力。
-02-
“有80分左右的仿制藥在市場上，即使90分的新藥也較難有市場份額”
我們查到一個數(shù)據(jù)，2020年5億元之上的醫(yī)藥投資，原料藥和制劑只占4%，但創(chuàng)新藥高達56%。但中國老百姓的處方藥中，80%以上都是仿制藥。這意味著，仿制藥還是中國老百姓用藥的基本盤，但資金卻不在這個領域了。
朱迅：不僅在中國，全球75%之上的處方藥都是仿制藥。美國的藥監(jiān)局長，每一屆的新上任者，都鼓勵企業(yè)生產(chǎn)仿制藥，因為美國的醫(yī)療負擔太重了。
全球都需要高質(zhì)量的便宜的仿制藥，這是毫無疑問的。
75分到80分的仿制藥，足以解決大多數(shù)疾病的基本醫(yī)療問題。由于價格的巨大優(yōu)勢，有80分左右的仿制藥在市場上， 即使90分的新藥也較難有市場份額。
在中國，仿制藥占處方藥的比例會更高，并且仿制藥藥品銷售額占比也比發(fā)達國家高很多。中國的仿制藥企還是中國醫(yī)藥的基本盤。那些最近有產(chǎn)品上市的創(chuàng)新藥企，有多少中國人在用這些企業(yè)的新藥呢？能有二三十萬人用這些企業(yè)的藥嗎？它們被資本推動上市，沒有真正解決老百姓用藥的問題。
做高質(zhì)量的仿制藥，一定是不能變的方向。
在中國，“高質(zhì)量”意味著一定要做一致性評價，然后再通過集采，把價格砍下來。在整個國家醫(yī)保不可能短期內(nèi)大幅度增加投入的情況下，只能通過騰籠換鳥的方式，大幅降低仿制藥的價格及仿制藥在這個藥品支付中的比例。但在這個過程之中，會對傳統(tǒng)制造企業(yè)產(chǎn)生了巨大的沖擊，不僅對企業(yè)有影響，也使資本遠離了仿制藥領域。
如果制藥企業(yè)自己都不愿意投資做仿制藥，那么資本更不愿意做。發(fā)達國家的情況比國內(nèi)更嚴重。
我們寫過一篇文章《中國仿制藥心酸往事》，提到傳統(tǒng)制藥企業(yè)面臨的困境。
朱迅：應該在“心酸”上加個引號，其實是“最后的狂歡”。
在國家藥品集采之前，中國仿制藥企的日子是很好過的，它們的日子過得太舒服了，有點類似于“溫水煮青蛙”。之前有一句俗話，“要想當縣長，就得辦藥廠”，賣藥是中國最快的致富途徑。全球的仿制藥企加在一起，也沒有中國的多。美國只有三四百家仿制藥企，中國幾千家。
仿制藥，在美國叫通用名藥。全球的仿制藥銷售量雖然大，但銷售額低，因為一旦變成仿制藥，沒有知識產(chǎn)權(quán)保護的時候，藥品的價格需要按成本來計算。只看生產(chǎn)，藥品幾乎是零成本的。更多的成本是在銷售渠道，因此，在國內(nèi)仿制藥集采中，有的品種低于一折，但企業(yè)仍有賺頭，說明我們以前的定價體系出了問題。
一些傳統(tǒng)藥企肯定要被淘汰的。剩者為王，中國有6000多家仿制藥企業(yè)，最終淘汰到1500~2000家企業(yè)可能會合理一些。
沒有企業(yè)愿意被淘汰吧。你同情這些被淘汰的仿制藥企業(yè)嗎？
朱迅：可憐之人必有可恨之處。
我不久前去了北方一個城市，參加了一場醫(yī)藥領域的論壇。該市的制藥企業(yè)在上世紀末是有過一波輝煌的，千萬廣告費和上億銷售額成為當?shù)厮幤蟮奶茁?，其中成藥和保健品火遍大江南北?/span>
該市的制藥廠目前基本上都廠區(qū)占地面積大，大門大，行政辦公樓的大廳大，車間大，庫房大，所有你看到的東西都大——但遺憾的是產(chǎn)值卻不夠大，利潤也不多。
這場會議來了許多國內(nèi)的企業(yè)，也有一些本地的制藥企業(yè)。在會議的間隙，圍上來交流提問題的多是外地的企業(yè)，只有很少本地的制藥企業(yè)有興趣和專家學者或者其它企業(yè)交流。
我在去機場的路上，給這場會議的主辦方、一位比較有大局觀的官員語音留言，大約說了十幾分鐘，表達了我的失望。那個官員也很無奈，那座曾經(jīng)盛產(chǎn)醫(yī)藥企業(yè)的城市，還在延續(xù)昨天的邏輯，理念也比較滯后。
之前那么多年藥企賺錢太容易了，沒有知識產(chǎn)權(quán)的壁壘和成本，只抓好營銷日子就過得很好。導致我們的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)一直在“場外跑”，自己跟自己玩。
早在六、七年前，我早已指出過仿制藥現(xiàn)在面臨的困境：必須轉(zhuǎn)型做高質(zhì)量又便宜的仿制藥?，F(xiàn)在國家集采，把原來只擅長和醫(yī)院、醫(yī)生搞關系的藥企打得措手不及。如果那些傳統(tǒng)藥企的產(chǎn)品，過不了一致性評價，進不了集采，未來堪憂。那些沒有新品升級換代的傳統(tǒng)藥企，如果現(xiàn)在有人買，趕緊賣掉不失為一種出路。
-03-
未來該怎么辦？
等著被淘汰不算“出路”，只是一種結(jié)局。創(chuàng)新藥企和仿制藥企除了“被淘汰”之外，還有什么可以主動選擇的未來？
朱迅：國內(nèi)的大藥企和創(chuàng)新藥公司并購或合作，是一條出路。創(chuàng)新藥公司大多只有一兩個產(chǎn)品，為這一兩個產(chǎn)品建設營銷隊伍成本很高，挑戰(zhàn)也很大?？v觀全球，僅有極少數(shù)Biotech成功發(fā)展成長為Biopharma，更不用說bigpharma。所以，Biotech應該尋求與有渠道和市場優(yōu)勢的傳統(tǒng)制藥企業(yè)合作。Biotech公司發(fā)展的VIC（VC+IP+CROs）模式之后，VICP（VC+IP+CROs+Pharma）將越來越成為主流。
傳統(tǒng)企業(yè)也需要借助創(chuàng)新藥公司的產(chǎn)品進行升級換代。大藥企要加強BD能力，否則如果研發(fā)能力不強，銷售能力也已經(jīng)發(fā)揮到極致了，后續(xù)發(fā)展就是一種“沒有子彈”的狀態(tài)。最好的CEO如果不能成為最好的BD，很難成就最好的業(yè)務。
現(xiàn)在恒瑞的孫飄揚開始注重BD，但許多傳統(tǒng)制藥企業(yè)，很難做到這一點，它們對自己未來會失去什么缺乏足夠的認識。
至于誰合并誰，要看雙方市場的價值和雙方控盤者的心胸。
（并購和合作）這種出路在邏輯上是通的，但是在現(xiàn)實中卻很難。
朱迅：兩種企業(yè)文化不同。傳統(tǒng)制藥企業(yè)收購創(chuàng)新藥公司會面臨文化上的沖突，并購很難成功。
傳統(tǒng)制藥企業(yè)一般強調(diào)低成本和銷售能力。收購一個創(chuàng)新藥企業(yè)后，人員工資會增加3~4倍，營銷費用要增加10倍，一般而言，傳統(tǒng)企業(yè)會很難接受這樣的合作。
對于中國的很多企業(yè)，缺少并購文化，在這個過程中雙方都是“寧當雞頭，不當鳳尾”。
如果一個企業(yè)，也不想上市，也不愿資本進入，也不愿并購，就想老老實實地做藥，它應該做哪些藥？
朱迅：制藥領域現(xiàn)在可做的產(chǎn)品有三大類，一是高質(zhì)量、低價格，甚至是“廉價”的仿制藥，這是下一步的中國仿制藥企無法扭轉(zhuǎn)的一個現(xiàn)實和趨勢。
第二類是目前最新的、療效更好的藥，包括海外進口的藥，需要將這些最新的成果快速引入中國，也包括一部分Fast follow，me-too 藥，該類藥品大部分應該還在專利期內(nèi)。在專利期內(nèi)的藥品允許它們享受一個高的價格，否則它們沒有動力去投入。
第三部分，是大量滿足臨床需求的創(chuàng)新藥。人類的疾病中，目前藥品能夠解決的只是部分的常見病、多發(fā)病，更多的遺傳性疾病、退行性疾病還有增生性疾病，是無藥可醫(yī)的。
當腫瘤靶向藥物出現(xiàn)后，腫瘤由不治之癥變成一個慢性病，大量的腫瘤患者得以完成整個腫瘤的發(fā)病過程，在新的過程中引發(fā)的新問題，依舊需要研發(fā)出新的藥物。
真正的創(chuàng)新藥極為重要，是所有me-too藥，fast-follow藥的源頭，更是仿制藥對標的參比品。但那也是一個只有少數(shù)人能玩的游戲。
真正的創(chuàng)新藥一定是全球首創(chuàng)，像哥倫布發(fā)現(xiàn)新大陸，第二個發(fā)現(xiàn)新大陸的人，就不算原始創(chuàng)新；第二是國際認可；第三，一定要有足夠的市場份額及銷售額。在一個孤兒藥領域的小眾市場，全球一年總共就賣10億美金，能占到5億，比另一些有百億市場份額，但賣10億的藥，更顯示其價值。
創(chuàng)新藥一定是贏在終點，而不是贏在起點；這個終點的標志就應該是銷售額和市場份額，在更大意義上，市場份額更為重要。
尾聲
管理大師德魯克曾說過，“在動蕩的時代，最大的威脅不是動蕩本身，而是延續(xù)昨天的邏輯 ”。
對于我國的制藥行業(yè)來說，這既是動蕩的時刻，也是機會的時刻。在充滿機會的年代，最大的機會不是機會本身，而是打破昨天的邏輯，掌控今天的邏輯，洞悉明天的邏輯。
未來十年，中國將完成醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的全方位的重構(gòu)，制藥行業(yè)商業(yè)模式將轉(zhuǎn)換完成，藥品研發(fā)-生產(chǎn)-銷售各關鍵環(huán)節(jié)均逐步規(guī)范、穩(wěn)定、成熟；我國醫(yī)藥的“中國消費--中國制造---中國創(chuàng)造”三部曲將精彩紛呈；大戲的主角一定是品種（便宜的、高質(zhì)量的仿制藥）、 品種（及時地、經(jīng)濟地獲得當前最新、最好的藥）、品種（滿足當前未滿足的臨床需要的創(chuàng)新藥）。
未來已來。昨天的邏輯早已不再，今天的邏輯也逐漸難以適應創(chuàng)新藥長周期的未來。對于我國醫(yī)藥明天的邏輯，你洞悉了多少？
