基因治療龍頭藍(lán)鳥生物股價“跌跌不休”，如何解決醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的3個關(guān)鍵問題

細(xì)胞治療，是指利用患者自體(或異體)的成體細(xì)胞(或干細(xì)胞)對組織、器官進(jìn)行修復(fù)的治療方法，主要包括干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療。

基因治療，則是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊。赃_(dá)到治療目的，主要包括體內(nèi)基因治療和體外基因治療，目前最成熟的是腺相關(guān)病毒（AAV）基因治療。

細(xì)胞和基因治療(Cellular and Gene Therapy，CGT)作為一種新興技術(shù)，在近幾年發(fā)展尤為迅速。據(jù)沙利文資料顯示，預(yù)計(jì)2025年全球CGT市場規(guī)模為305.4億美元，2020年到2025年預(yù)計(jì)全球CGT市場復(fù)合年增長率為71%；中國CGT市場規(guī)模預(yù)計(jì)將保持快速增長模式，2025年中國CGT整體市場規(guī)模將為25.9億美元，2020年到2025年預(yù)計(jì)中國CGT市場復(fù)合年增長率為276%。

這其中，有一家在這個創(chuàng)新賽道中屹立了近三十年的基因治療先驅(qū)——bluebird bio, Inc.(以下簡稱藍(lán)鳥生物)。藍(lán)鳥生物于2013年登陸納斯達(dá)克市場，2019年成功獲批全球首個遺傳性血液病的基因治療產(chǎn)品，2021年又接連獲批兩款產(chǎn)品，分別是全球首個獲批的靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法Abecma以及EMA批準(zhǔn)的首個CALD一次性基因療法Skysona。

連續(xù)幾年皆有產(chǎn)品獲批的藍(lán)鳥生物可謂是風(fēng)光無限，然而它的股價卻不斷下滑。為何這家已經(jīng)走到基因治療頭部的企業(yè)會出現(xiàn)如此反常的情況？讓我們從這一切的源頭技術(shù)說起。

基因治療和細(xì)胞治療已經(jīng)有相當(dāng)長時間的發(fā)展了，它們都源自于19世紀(jì)70年代。早在1972年，F(xiàn)riedmann和Robin就首次提出了基因治療的概念；1973年，Steinman和Cohn從小鼠脾臟中分離出一群胞質(zhì)呈星狀突起、核極不規(guī)則的細(xì)胞，命名為樹突狀細(xì)胞，自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)也由此開始發(fā)展。

幾十年風(fēng)雨飄搖，CGT賽道迎來過歡呼，也經(jīng)歷過沉寂。但在近幾年，CGT賽道在技術(shù)更新、產(chǎn)品上市、資本看好的加持下，又迎來了蓬勃的發(fā)展。政府等相關(guān)部門也一直出臺新規(guī)，規(guī)范細(xì)胞和基因治療市場。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，過去一年半FDA在CGT領(lǐng)域就發(fā)布了《神經(jīng)退行性疾病的人類基因療法》、《COVID-19公共衛(wèi)生緊急情況下許可和研究用細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的制造注意事項(xiàng)》、《工業(yè)指南:在產(chǎn)品制造和患者隨訪期間測試基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的人類基因治療產(chǎn)品是否具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒》、《工業(yè)指南:施用人類基因治療產(chǎn)品后的長期隨訪》、《工業(yè)指南:用于人類基因治療研究新藥應(yīng)用（IND）的化學(xué)，制造和控制（CMC）信息》等數(shù)十條相關(guān)法律法規(guī)。

不僅技術(shù)古早，藍(lán)鳥生物也是一只“老鳥”。1992年4月，藍(lán)鳥生物于美國特拉華州注冊成立，其前稱為Genetix Pharmaceuticals, Inc.，2010年9月更名為bluebird bio。2013年6月，藍(lán)鳥生物登陸美國納斯達(dá)克（NASDAQ：BLUE），發(fā)行價為17美元。成立近30年，上市8年，藍(lán)鳥生物擁有一支龐大的管理與科研團(tuán)隊(duì)。

首席科學(xué)家Philip D. Gregory, D. Phil.，自2015年6月開始擔(dān)任藍(lán)鳥生物首席科學(xué)家，負(fù)責(zé)公司的科學(xué)治療和戰(zhàn)略研究規(guī)劃。在此之前，Philip曾是鋅指基因編輯壟斷者Sangamo的研發(fā)副總裁，積極推動了Sangamo多個治療領(lǐng)域中IND候選藥物的早期發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。此外，Philip還擁有牛津大學(xué)、Keble學(xué)院的生物化學(xué)博士學(xué)位，謝菲爾德大學(xué)的微生物學(xué)學(xué)士學(xué)位。

首席醫(yī)學(xué)官Richard Colvin，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士和博士，自2021年3月起擔(dān)任藍(lán)鳥嚴(yán)重遺傳疾病的臨時首席醫(yī)療官。在加入藍(lán)鳥生物之前，Richard是諾華公司轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的執(zhí)行董事，在此期間他領(lǐng)導(dǎo)了一個抗感染藥物的開發(fā)項(xiàng)目，該項(xiàng)目用于治療肝炎、呼吸道感染、耐藥革蘭氏陰性菌感染和寄生蟲感染。此外，他還曾領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)用于治療聽力損失的基因治療計(jì)劃。

首席bluebird Nick Leschly，普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)學(xué)士，沃頓商學(xué)院工商管理碩士，Nick自2010年9月起便擔(dān)任該職位。此前，Nick是Third Rock Ventures的合伙人和創(chuàng)始成員，Third Rock Ventures是一家專注于投資生物技術(shù)初創(chuàng)企業(yè)的風(fēng)險投資公司。

Nick于2007年領(lǐng)導(dǎo)負(fù)責(zé)了兩家投資組合公司的整體組建、發(fā)展和業(yè)務(wù)戰(zhàn)略，分別是Agios Pharmaceuticals, Inc.和Edimer Pharmaceuticals, Inc.。在加入Third Rock Ventures 之前，他還曾在Millennium Pharmaceuticals工作，領(lǐng)導(dǎo)過多個早期藥物項(xiàng)目開發(fā)。此外，Nick還創(chuàng)立了MedXtend公司并擔(dān)任其首席執(zhí)行官。

除了上述介紹的三個核心團(tuán)隊(duì)成員外，藍(lán)鳥生物的其他核心成員也都具備豐富的經(jīng)驗(yàn)，大都有在國際知名企業(yè)工作的經(jīng)歷以及創(chuàng)辦公司的經(jīng)歷。

研發(fā)技術(shù)+管理技術(shù)，核心人員帶領(lǐng)著藍(lán)鳥生物在時間的沉淀下孕育出了基因治療、基因編輯和癌癥免疫治療三大產(chǎn)品平臺。

前兩者是通過基因改造或基因編輯來達(dá)到從基因水平上來治療疾病。在癌癥免疫治療產(chǎn)品平臺基礎(chǔ)上，藍(lán)鳥生物根據(jù)其在基因轉(zhuǎn)移技術(shù)方面的核心知識和在實(shí)施基因治療臨床試驗(yàn)方面的經(jīng)驗(yàn)，建立了一個廣泛而又完整的免疫腫瘤學(xué)特許專營權(quán)，旨在對患者自身免疫系統(tǒng) (T 細(xì)胞)中的特定細(xì)胞進(jìn)行基因改造，靶向摧毀癌細(xì)胞。

在三個技術(shù)平臺的基礎(chǔ)上，藍(lán)鳥生物在重大遺傳疾病和腫瘤學(xué)兩大領(lǐng)域總計(jì)共有17個公開在研產(chǎn)品和多個未公開在研產(chǎn)品。在研產(chǎn)品適應(yīng)癥包括腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、β-地中海貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、成人急性髓性白血病、梅克爾細(xì)胞癌等多種遺傳疾病和腫瘤。

重大遺傳疾病領(lǐng)域在研產(chǎn)品，圖源官網(wǎng)

腫瘤領(lǐng)域在研產(chǎn)品，圖源官網(wǎng)

其中，腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(CALD)、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）、β地中海貧血這四個領(lǐng)域?yàn)樗{(lán)鳥生物重點(diǎn)關(guān)注的疾病領(lǐng)域。

1、腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良：幾乎只見于男性的基因突變罕見遺傳疾病

腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(CALD) 是腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(ALD)的最嚴(yán)重表現(xiàn)，這是一種罕見的由ABCD1基因突變引起的遺傳性疾病。值得一提的是，CALD幾乎只見于男性。其中，大約40%被診斷患有ALD的男性會發(fā)展為腦ALD，腦ALD的癥狀通常發(fā)生在兒童早期（3至12歲）。本病發(fā)病率約為0.5/10萬～1/10萬，其中95%是男性，5%為女性雜合子。本病預(yù)后差，一般出現(xiàn)神經(jīng)癥狀后1-3年死亡。

2、多發(fā)性骨髓瘤，占血液惡性腫瘤10%以上

血液惡性腫瘤被定義為血癌或骨髓癌，多發(fā)性骨髓瘤（MM）是世界上第二大常見的血癌，它占血液惡性腫瘤的10%以上。由于MM的特點(diǎn)是殘留病灶持續(xù)存在以及多次緩解和/或復(fù)發(fā)，每次復(fù)發(fā)都會使患者的預(yù)后惡化，也因?yàn)閺?fù)發(fā)或難治性MM對常用藥物產(chǎn)生耐藥性，所以這類患者難以得到有效治療。在美國，大約29%的新診斷MM患者在診斷后一年內(nèi)死亡，5年生存率僅約52%。根據(jù)美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，2020年美國診斷出32,270例新發(fā)MM病例，預(yù)計(jì)將有約12,830人因此死亡。據(jù)悉，目前約有100,000名美國人患有這種疾病。

3、鐮狀細(xì)胞病，全球每年至少有300,000例新生患者

鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）是一種常染色體顯性遺傳血紅蛋白病，在全球范圍內(nèi)，每年約有300,000-400,000名SCD患者新生。SCD的發(fā)病率和患病率因地域而異，大多數(shù)病例發(fā)生在撒哈拉以南，如非洲、印度、中東、加勒比海、南美洲和地中海等。該病預(yù)后很差，只有約14%的患者生存至成年，如無良好的醫(yī)療條件，患者多于30歲前死亡。

4、β地中海貧血，嚴(yán)重患者需終身定期輸血

β地中海貧血是由β珠蛋白(HBB)基因突變引起的罕見疾病，輸血依賴性β地中海貧血（TDT）是該疾病最嚴(yán)重的形式，由于其嚴(yán)重貧血，所以需要終身定期輸血以保持血紅蛋白水平。由于長期輸血會導(dǎo)致不可避免的鐵過載，從而引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥和器官損傷。通過基因治療解決β地中海貧血的潛在遺傳原因，有可能恢復(fù)患者自身造血干細(xì)胞正常功能，產(chǎn)生具有正常血紅蛋白含量的紅細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)不依賴輸血達(dá)到治愈疾病的最終目的。該病的發(fā)病率大約為十萬分之一，發(fā)病率和流行率因地域而異，流行人群主要集中于南亞、中東、北非和南歐。

從藍(lán)鳥生物重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域，我們不難看出公司致力于攻克一些尚無有效治療手段的、且具有一定數(shù)量級規(guī)模的重大基因疾病。因此，一旦藍(lán)鳥生物率先獲批對應(yīng)的產(chǎn)品，將有效占領(lǐng)該市場的高地。

針對這些重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域，藍(lán)鳥生物目前已有3款產(chǎn)品成功獲批上市。

2019年6月，藍(lán)鳥生物基因療法Zynteglo（前稱：LentiGlobin，編碼βA-T87Q-珠蛋白基因的自體CD34+細(xì)胞）獲歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)上市。Zynteglo是一種用于治療年齡在12歲以上、非β0/β0基因型輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者的基因治療。

需要定期輸血的12歲及以上患者的血液疾病，稱為β地中海貧血。輸血依賴型β地中海貧血是一種治療選擇有限的嚴(yán)重罕見疾病。研究表明，使用Zynteglo進(jìn)行一次性治療后，大多數(shù)患者不再需要輸血來維持紅細(xì)胞的水平，這也意味著患者在治療的同時還可以避免定期輸血帶來的鐵過載。

Zynteglo也成為首個遺傳性血液病的基因治療產(chǎn)品，該藥物也因177萬美元的售價而號稱“全球第二昂貴藥品”（僅次于諾華的Zolgensma）。藍(lán)鳥生物在當(dāng)時因此著實(shí)風(fēng)光了一把。

2021年3月，BMS與藍(lán)鳥生物合作的Abecma（idecabtagene vicleucel，ide-cel）獲FDA批準(zhǔn)上市，這是藍(lán)鳥生物成功獲批的第二款產(chǎn)品，更是全球首個獲批的靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法，用于治療既往接受過3種或更多種療法（包括包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。

Abecma的二期結(jié)果顯示，100例療效可評估患者的總緩解率(ORR)為72%，其中有28%的患者達(dá)到了完全緩解。在28例完全緩解的患者中，有65%的患者緩解持續(xù)至少12個月。Abecma的獲批為R/R MM患者帶來了一種有效、持久的創(chuàng)新療法。

藍(lán)鳥生物第三款上市的產(chǎn)品則是今年7月獲EMA批準(zhǔn)的Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D），用于治療18歲以下、攜帶ABCD1基因突變且沒有HLA匹配的同胞造血干細(xì)胞（HSC）供體可用的早期腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）患者。Skysona是EMA批準(zhǔn)的首個CALD一次性基因療法，也是藍(lán)鳥生物第二款成功獲批上市的基因療法。

Skysona利用Lenti-D慢病毒載體（LVV）進(jìn)行體外轉(zhuǎn)導(dǎo)，將ABCD1基因的功能拷貝添加到患者自身的造血干細(xì)胞（HSC）中，這些干細(xì)胞經(jīng)過修飾大量的ALDP（腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白）酶，可以分裂以產(chǎn)生其它種類的血細(xì)胞來達(dá)到治療疾病的目的。

成立近30年，上市也已8年，擁有龐大的科研團(tuán)隊(duì)和管理團(tuán)隊(duì)，研發(fā)管線也較為豐富，此外還有3款產(chǎn)品成功上市。按道理來說，藍(lán)鳥生物的發(fā)展都應(yīng)該是前路無阻的。可是，僅從股價來看，藍(lán)鳥生物的股價從2018年3月的峰值236.17美元跌倒了今年9月初的17.14美元,三年多跌幅達(dá)92.7%！這其中發(fā)生了什么？我們可以從中汲取到哪些CGT領(lǐng)域發(fā)展應(yīng)該注意的問題？

圖源老虎證券

先來看看最近這一兩年，藍(lán)鳥生物的股價連連下跌都是受了哪些水逆事件的打擊：

2020年5月，F(xiàn)DA因數(shù)據(jù)不足，延遲批準(zhǔn)藍(lán)鳥生物與BMS聯(lián)合開發(fā)的用于難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的CAR-T療法bb2121。

2020年11月，F(xiàn)DA因CMC原因，將藍(lán)鳥生物用于鐮刀狀細(xì)胞貧血癥（SCD）的基因療法LentiGlobin上市申請推遲一整年。此前，LentiGlobin因?yàn)橹圃靻栴}在歐洲上市也被迫推遲。

2021年2月，LentiGlobin的上市之路又遭遇了一次挫折。原因是LentiGlobin1/2期臨床試驗(yàn)中的SCD患者分別診斷出了急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）和骨髓細(xì)胞異常增生癥（MDS），該藥物在鐮狀細(xì)胞病中的I/II，III期臨床研究也因此宣布暫停。由于藍(lán)鳥生物另一款上市產(chǎn)品Zynteglo，與LentiGlobin臨床試驗(yàn)使用的是同種慢病毒載體，且無法確定該事件是否與慢病毒載體相關(guān)，所以Zynteglo也因此暫停銷售。

2021年4月，藍(lán)鳥生物因未能與德國政府達(dá)成價格協(xié)議，決定將基因療法Zynteglo暫時撤出德國市場。

2021年8月9日，由于一名患者在治療腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（ALD）的過程中出現(xiàn)了骨髓增生異常綜合癥（MDS），另外還有兩名患者出現(xiàn)骨髓細(xì)胞異常（可能會進(jìn)展為MDS），藍(lán)鳥生物宣布暫停其治療ALD的慢病毒基因治療臨床試驗(yàn)。

好壞參半，各說一頭。在負(fù)面新聞滿天飛的同時，藍(lán)鳥生物仍然能夠屹立不倒，得益于它也在用事實(shí)不斷地證明自己。

例如，在今年2月份基因療法LentiGlobin上市受挫后，歷經(jīng)一個月調(diào)查，藍(lán)鳥生物發(fā)現(xiàn)用于基因治療的慢病毒載體整合在了患者的VAMP4基因，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)并無證據(jù)表明插入到VAMP4基因會影響附近基因的調(diào)控或表達(dá)，這證明該慢病毒基因療法不太可能引起癌癥。事實(shí)得以澄清，藍(lán)鳥生物也因此宣布將重新恢復(fù)臨床試驗(yàn)，相關(guān)產(chǎn)品的銷售暫停也將解封。

此外，在不斷澄清和優(yōu)化技術(shù)的同時，藍(lán)鳥生物產(chǎn)品進(jìn)度也絲毫未落。在逆境之中反而觸底反彈，藍(lán)鳥生物在今年甚至接連獲批了兩款產(chǎn)品，分別是全球首個獲批的靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法以及EMA批準(zhǔn)的首個CALD一次性基因療法。產(chǎn)品接連成功上市讓藍(lán)鳥生物即使在不斷負(fù)面信息的沖擊下也穩(wěn)坐基因治療前排位置。

總體來講，在這短短一兩年內(nèi)，曾經(jīng)風(fēng)光一時的藍(lán)鳥生物像坐上了過山車，在云霄和低谷之間來回橫跳，永遠(yuǎn)無法預(yù)測下一個路口是云霄還是懸崖。這體現(xiàn)的是藍(lán)鳥生物這家企業(yè)的問題嗎？背后體現(xiàn)的也許是整個創(chuàng)新藥行業(yè)都應(yīng)該注意的問題：

1.新技術(shù)的CMC建立具有挑戰(zhàn)性

任何公司的成立，首先都會規(guī)劃一條自己的CMC線路，它關(guān)乎著后續(xù)產(chǎn)品的安全、有效、能否成功放大生產(chǎn)等關(guān)鍵性問題。但是基因治療在產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域方面很多技術(shù)都很新，并且它又是一個發(fā)展迅速的領(lǐng)域，這樣在所難免會在現(xiàn)實(shí)和期望之間產(chǎn)生銜接的偏差。所以基因治療CMC的建立具有一定的挑戰(zhàn)，它可能將面臨漫長復(fù)雜的制造過程、產(chǎn)量批量相對較低且難以擴(kuò)大、發(fā)布測試繁瑣等難題。

這些也許可以解釋為何基因治療的產(chǎn)品在研發(fā)階段具有較好的數(shù)據(jù)，可在后續(xù)的臨床以及上市過程卻出現(xiàn)了問題。這也可以解釋為何FDA在去年因?yàn)镃MC問題將藍(lán)鳥生物的基因治療上市申請推遲一年。

2.安全：基因與細(xì)胞治療老生常談的問題

病毒載體是否會引發(fā)癌癥、基因脫靶效應(yīng)、基因編輯精準(zhǔn)性、免疫排斥反應(yīng)……這些安全性相關(guān)問題都值得我們重視，藍(lán)鳥生物也曾因?yàn)榘踩珕栴}暫停過相關(guān)臨床試驗(yàn)以及上市產(chǎn)品被迫停止銷售。除了技術(shù)本身的安全問題外，產(chǎn)業(yè)化相關(guān)的安全問題更是與企業(yè)和消費(fèi)者息息相關(guān)。一個企業(yè)的基因編輯基礎(chǔ)科研能力處于世界先進(jìn)水平，不代表它在產(chǎn)品轉(zhuǎn)換上面能夠繼續(xù)獲得成功。產(chǎn)業(yè)化放大以及臨床應(yīng)用的過程中也需面臨生產(chǎn)環(huán)境是否達(dá)標(biāo)、樣品檢測是否合格、毒副性是否在可控范圍內(nèi)等安全問題。

3.價格與市場：臨床可及性決定產(chǎn)品價值

除法規(guī)和CMC建立外，還有一個關(guān)乎實(shí)際應(yīng)用的問題——基因治療與細(xì)胞治療的價格目前對于普通家庭來說的確有點(diǎn)“高不可攀”，造成相關(guān)產(chǎn)品的臨床可及性較低。就連醫(yī)保覆蓋較完善的歐洲也在今年4月，由于藍(lán)鳥生物未能與德國政府達(dá)成價格協(xié)議決定將基因療法Zynteglo暫時撤出德國市場。

要如何解決價格問題，最直接的方式就是降低原材料成本，主要體現(xiàn)在生產(chǎn)所需耗材和設(shè)備方面。這也許涉及到上游材料供應(yīng)商和下游材料供應(yīng)商的產(chǎn)業(yè)鏈問題。選擇本土化供應(yīng)商也許可以解決供應(yīng)周期、售后服務(wù)、供應(yīng)價格等時間成本和金額成本等問題。此外，藥品作為一種特殊的產(chǎn)品，如果無法很好地應(yīng)用于臨床治愈患者，那它也就失去了自身的產(chǎn)品價值。

藍(lán)鳥生物，作為一家屹立了近30年的基因與細(xì)胞治療企業(yè)，它在發(fā)展過程中所面臨的問題都是我們在探索新技術(shù)的途中會自然遇到的挫折。未來，它能否在戰(zhàn)勝一次次意外之后仍然屹立不倒？讓我們給它一些時間、給整個細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域一些時間。在合規(guī)的框架內(nèi)，我們期待這項(xiàng)技術(shù)能夠在不久的將來改寫人類的健康歷史。