在小分子靶向領(lǐng)域，有一個(gè)“黃金突變”的說(shuō)法。比如Bcr-Abl基因融合突變的慢淋白血病、比如EGFR基因19del突變或者T790M突變的非小細(xì)胞肺癌等等，可以通過(guò)小分子激酶抑制劑得到非常好的控制效果。但從另一個(gè)角度看，“黃金突變”這樣的措辭暗示了這類突變的難能可貴。事實(shí)上，在大多數(shù)情況下，我們可能找不到單一明確的癌癥驅(qū)動(dòng)基因，可能驅(qū)動(dòng)基因沒(méi)有相關(guān)研發(fā)藥物，也可能有基因有藥，但很容易耐藥，療效不持久。而且當(dāng)一種療法是針對(duì)具體一個(gè)基因的某幾個(gè)突變而開發(fā)，它必然會(huì)局限于特定的突變分子亞型，這會(huì)帶來(lái)覆蓋面有限的問(wèn)題，也會(huì)增加突變耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。如果藥物機(jī)理跳出具體的分子突變亞型，轉(zhuǎn)而去調(diào)控某一大類的機(jī)制機(jī)理，那它就不會(huì)被基因?qū)用娴耐蛔兎肿觼喰退窒?，也不?huì)有驅(qū)動(dòng)基因新增突變耐藥的問(wèn)題。而這，正是免疫療法所希望實(shí)現(xiàn)的效果，也正是過(guò)去10年P(guān)D1單抗和CART為代表的IO（Immuno-Oncology，免疫腫瘤學(xué)）療法崛起的重要背景。
以PD1單抗為例，它的作用是恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷能力，與具體什么癌癥、有什么突變并不相關(guān)，它可以同時(shí)激活識(shí)別不同抗原的各種T細(xì)胞。再比如CD19 CART，它通過(guò)清除所有表達(dá)CD19的B細(xì)胞來(lái)治療B細(xì)胞相關(guān)的血液瘤，也與血液瘤細(xì)胞具體有什么位點(diǎn)突變不相關(guān)，除非是CD19整個(gè)分子“丟失”，否則也沒(méi)有太大的耐藥突變的問(wèn)題。針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療是“弱敵”，對(duì)具體分子突變亞型有很強(qiáng)針對(duì)性；而免疫療法是“強(qiáng)己”，不涉及具體基因突變可以增加療法的廣譜適應(yīng)性，同時(shí)擺脫具體分子亞型的構(gòu)效約束也不容易被簡(jiǎn)單的點(diǎn)突變逃逸耐藥。這會(huì)帶來(lái)廣譜和持久的抗癌效果，進(jìn)而讓IO療法的前景變得相當(dāng)誘人。我們可以看個(gè)具體的例子，都是一線治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)都是一線治療，都是比較長(zhǎng)期生存率情況，?？颂婺崤c吉非替尼的治療入組患者限定EGFR突變，生存比例曲線持續(xù)下滑，在1年左右已經(jīng)不足20%，相當(dāng)于大部分患者1年內(nèi)就會(huì)失效，遠(yuǎn)端持久性并不好。相比之下，K藥治療的入組患者不限定分子亞型，而1年后存活率曲線下降速度明顯放緩，暗示了藥物起效患者的遠(yuǎn)端效果非常突出——有人把這些患者稱為“超級(jí)幸存者”，有希望在PD1的治療下實(shí)現(xiàn)非常好的長(zhǎng)期生存，對(duì)這些患者來(lái)說(shuō)，癌癥更像是高血壓一樣長(zhǎng)期共存的慢病。雖然不能簡(jiǎn)單地對(duì)比，也不存在所謂的替代關(guān)系（可以聯(lián)用或序貫治療），但兩者的比較還是比較直觀地展示了PD1單抗抗癌時(shí)的廣譜性和持久性優(yōu)勢(shì)。這是一個(gè)很重要的細(xì)節(jié)。當(dāng)下的很多抗癌療法，都是基于客觀緩解率ORR、無(wú)進(jìn)展生存期PFS之類的替代指標(biāo)獲批，但一款藥物最終的臨床價(jià)值，還得是看OS，看長(zhǎng)期生存獲益；ORR高不等于OS就高，相反也是，ORR不高不等于OS就不高。
PD1單抗的ORR并不高，但持久性非常好，而且廣譜性突出。這就使得PD1有很大潛力去改寫那些仍然治療不足的各種癌癥患者的長(zhǎng)期生存獲益。競(jìng)爭(zhēng)會(huì)帶來(lái)價(jià)值的相對(duì)性，對(duì)于功能性極強(qiáng)的生物醫(yī)藥研發(fā)來(lái)說(shuō)尤其如此。因此免疫療法如此突出的長(zhǎng)期生存獲益，對(duì)其它抗癌療法可能會(huì)有很強(qiáng)的壓力溢出的影響。免疫療法可能會(huì)帶來(lái)很多癌癥患者的長(zhǎng)期生存率的顯著跳升，這種跳升會(huì)抬升其它療法的臨床門檻，使得其它機(jī)制療法開發(fā)成功的難度提升。相應(yīng)的，某一些本有機(jī)會(huì)成為基石級(jí)治療方案的技術(shù)，可能會(huì)變成聯(lián)用選項(xiàng)，對(duì)它們的商業(yè)價(jià)值會(huì)是明顯的攤薄。在未來(lái)的抗癌版圖里，IO療法應(yīng)該會(huì)成為非常核心非?；A(chǔ)的治療選項(xiàng)，而PD-1在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，將會(huì)成為基礎(chǔ)的工具之一。
來(lái)源：醫(yī)藥投資部落
