不得不承認(rèn)，生物技術(shù)的發(fā)展速度真的已經(jīng)超出了我們的想象?？蒲信c臨床之間的距離急速縮短。去年我們還在感嘆納米脂質(zhì)體帶來(lái)的基于mRNA的全新疫苗技術(shù)，到今年mRNA企業(yè)已經(jīng)大量涌現(xiàn)，成為藥物創(chuàng)新中的中堅(jiān)力量之一。
同樣的事情也發(fā)生在AAV病毒載體、ADC、PDC等其他技術(shù)手段中。這些創(chuàng)新遞送技術(shù)帶動(dòng)著基因治療、偶聯(lián)藥物等行業(yè)駛?cè)肟燔?，在一?jí)市場(chǎng)中成為矚目的焦點(diǎn)，甚至已經(jīng)進(jìn)入到二級(jí)市場(chǎng)中攪動(dòng)風(fēng)云。
在這些遞送技術(shù)大獲成功之后，還有哪些遞送技術(shù)有可能成為下一個(gè)藥物研發(fā)的關(guān)注中心？動(dòng)脈新醫(yī)藥整理了四個(gè)或?qū)⑾破鹣乱淮芜f送革命的新方向，并對(duì)每項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行了簡(jiǎn)要的分析。
1 ● 外泌體 外泌體是細(xì)胞外囊泡（EVs）中的一類，一般直徑大小在30-150nm。細(xì)胞外囊泡是由細(xì)胞釋放的各種具有膜結(jié)構(gòu)的囊泡結(jié)構(gòu)統(tǒng)稱，根據(jù)不同的大小、合成方式、生物學(xué)性質(zhì)，細(xì)胞外囊泡又分為了多種不同的亞型，外泌體便是其中一種。 最常被拿來(lái)與外泌體比較的是細(xì)胞外囊泡中中的另一個(gè)大類，微粒/微囊泡（以下簡(jiǎn)稱微囊泡）。二者的關(guān)鍵性差異體現(xiàn)在其合成方式上。微囊泡通過(guò)出芽方式產(chǎn)生，相對(duì)膜結(jié)構(gòu)不是十分穩(wěn)定；而外泌體則是先經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜內(nèi)陷，在細(xì)胞內(nèi)完成包裝過(guò)程后再被釋放到細(xì)胞外。因此外泌體的結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，可以包裹的內(nèi)容物也更加豐富。 所有的細(xì)胞都會(huì)分泌外泌體。但是比起正常細(xì)胞，病變的細(xì)胞尤其是腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌更大量的外泌體。這些外泌體進(jìn)入到外周血當(dāng)中，可以被收集并作為一種腫瘤早期篩查的靶標(biāo)。因此外泌體在近些年成為了液體活檢行業(yè)最熱門的話題之一。除此之外，外泌體由于其極高的穩(wěn)定性和易于被細(xì)胞吸收的特點(diǎn)，可以作為一種優(yōu)質(zhì)的靶向給藥載體。 外泌體藥物領(lǐng)域的標(biāo)桿企業(yè)當(dāng)屬Codiak Biosciences，這家2015年成立的企業(yè)已經(jīng)順利的在2020年10月登錄納斯達(dá)克。在上市之前的四輪融資中共拿下了四輪共計(jì)2.349億美元的融資總額，F(xiàn)lagship Pioneering、ARCH Venture等都是他們的股東。 Codiak的核心能力，在其外泌體的制造工藝上。在過(guò)去的很長(zhǎng)一段時(shí)間中，外泌體的生產(chǎn)和提純方法，都是阻礙外泌體技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化的最大障礙。 Codiak的engEx平臺(tái)為其提供了專有的制造和分析技術(shù)。在制造部分上，Codiak 發(fā)現(xiàn)了兩種高度豐富的天然外泌體蛋白，PTGFRN和BASP1，這些膜上的蛋白可以將目標(biāo)蛋白錨定在外泌體的外側(cè)或內(nèi)測(cè)。 而在純化部分，eng平臺(tái)使用了色譜和過(guò)濾技術(shù)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的超速離心方式，使得GMP生產(chǎn)的效率和純度更高。 基于engEx平臺(tái)，Codiak已經(jīng)構(gòu)建了一組針對(duì)腫瘤和神經(jīng)疾病的藥物管線，其中進(jìn)展較快的產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段。 2020年12月，Codiak宣布其exoIL-12（攜帶IL-12的外泌體）Ⅰ期臨床研究達(dá)到了主要目標(biāo)，在健康受試者的劑量遞增試驗(yàn)中，顯示出良好的安全性和耐受性。這也是外泌體藥物的第一項(xiàng)被披露的相關(guān)臨床研究結(jié)果。 在這個(gè)領(lǐng)域國(guó)內(nèi)也已經(jīng)有恩澤康泰、宇玫博生物等幾家企業(yè)正在積極布局。現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)企業(yè)在藥物研發(fā)方面還在比較早的摸索期，幾家企業(yè)當(dāng)前的主營(yíng)業(yè)務(wù)還在外泌體相關(guān)的科研服務(wù)方面。隨著Codia、Evox、Avalon等企業(yè)在國(guó)外取得更多的臨床進(jìn)展，相信國(guó)內(nèi)的外泌體領(lǐng)域也將逐漸步入上升期。 2 ● 紅細(xì)胞療法 紅細(xì)胞是人類血液中數(shù)量最多的一種血細(xì)胞。紅細(xì)胞的主要功能是運(yùn)輸和免疫。它負(fù)責(zé)將氧氣運(yùn)輸?shù)饺梭w組織內(nèi)的各個(gè)地方，再將各個(gè)部位的代謝產(chǎn)物二氧化碳運(yùn)出。紅細(xì)胞是人體不可或缺的“運(yùn)輸隊(duì)”。 當(dāng)紅細(xì)胞與細(xì)菌、病毒等微生物發(fā)生免疫粘附，紅細(xì)胞會(huì)通過(guò)過(guò)氧化物酶對(duì)微生物產(chǎn)生直接的殺傷作用。并且它還可以促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)微生物的吞噬作用?；诩t細(xì)胞的免疫粘附作用，紅細(xì)胞還可以識(shí)別和攜帶抗原、清除循環(huán)中的免疫復(fù)合物以及增強(qiáng)T細(xì)胞依賴反應(yīng)。 哺乳動(dòng)物的成熟紅細(xì)胞是無(wú)核的。這意味著它們沒有DNA，無(wú)法進(jìn)行自我復(fù)制。經(jīng)過(guò)同位素實(shí)驗(yàn)證實(shí)：紅細(xì)胞的壽命一般為100~120天。與合成藥物載體相比，紅細(xì)胞具有循環(huán)周期長(zhǎng)、易獲得、比表面積和體積較大、生物相容性高、消除機(jī)制安全等特點(diǎn)。 目前紅細(xì)胞療法領(lǐng)域最知名的企業(yè)當(dāng)屬Rubius Therapeutics。通過(guò)RED平臺(tái)，Rubius從健康的O型血志愿者中收集CD34和造血前體細(xì)胞，純化后通過(guò)慢病毒載體或基因盒技術(shù)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行基因改造。然后讓細(xì)胞暴露在培養(yǎng)基中，增值分化為成熟的無(wú)核紅細(xì)胞。最終形成細(xì)胞治療產(chǎn)品，達(dá)到治療疾病的目的。 在Rubius的預(yù)期里，一個(gè)O陰性捐贈(zèng)者的捐贈(zèng)能夠產(chǎn)出的劑量可達(dá)數(shù)百甚至數(shù)千。通過(guò)改變編碼生物治療蛋白的基因盒，產(chǎn)生能夠生成RCT候選產(chǎn)品的管道。 Rubius的紅細(xì)胞療法需要先確定疾病，然后對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行基因改造使其表達(dá)出相應(yīng)藥物蛋白。緊接著對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，誘導(dǎo)干細(xì)胞變成紅細(xì)胞合成蛋白藥物。最后細(xì)胞核脫落到胞外，藥物則保留在胞內(nèi)或膜上。藥物在胞內(nèi)表達(dá)，同時(shí)有效的避開人體免疫系統(tǒng)的攻擊。 紅細(xì)胞療法非常巧妙地利用了紅細(xì)胞在成熟過(guò)程中會(huì)丟棄細(xì)胞核的特質(zhì)。由于沒有細(xì)胞核，攜帶藥物的紅細(xì)胞不會(huì)存在異體排斥現(xiàn)象，適用患者更多，適用領(lǐng)域也更廣。同時(shí)也不用擔(dān)心改造過(guò)的基因?qū)θ梭w產(chǎn)生不好的影響。 除了Rubius之外，還有EryDel、EryTech、Anokion等企業(yè)跟Rubius的技術(shù)路徑類似，都是利用以紅細(xì)胞為載體進(jìn)行藥物遞送。 國(guó)內(nèi)在紅細(xì)胞療法賽道上，也有西湖生物這樣的創(chuàng)新企業(yè)出現(xiàn)。公司開發(fā)的REDx平臺(tái)是中國(guó)首個(gè)紅細(xì)胞藥物平臺(tái)，通過(guò)該平臺(tái)研發(fā)的產(chǎn)品尚處于臨床前研究階段。 另一家國(guó)內(nèi)的企業(yè)博泌生物則是利用了紅細(xì)胞分泌的外囊泡作為遞送載體，可以算作是紅細(xì)胞遞送和細(xì)胞外囊泡的交叉領(lǐng)域。 而另一方面，Artha Biosciences、Cello therapeutics等企業(yè)則走出了不盡相同的路徑。這兩家企業(yè)使用紅細(xì)胞膜偽裝納米顆粒，來(lái)防止納米顆粒引起免疫反應(yīng)。 3 ● 活菌藥物 活菌藥物的發(fā)展已經(jīng)經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的歷史，即使到如今，最簡(jiǎn)單粗暴的糞菌移植仍然是某些疾病，如艱難梭菌感染、炎癥性腸病等治療中的重要手段。 但是人們對(duì)于微生物藥物的嘗試并未到此為止。在針對(duì)微生物的基因編輯手段逐漸成熟后，微生物的應(yīng)用場(chǎng)景被拓寬，帶來(lái)諸多臨床上的新應(yīng)用場(chǎng)景。Synlogic就是這一波活菌藥物的弄潮兒之一。 就在最近，2021年9月，Synlogic發(fā)布了一項(xiàng)振奮人心的消息，其研發(fā)的治療苯丙酮尿癥的兩款藥物，SYNB1618和SYNB1934均在臨床研究中表現(xiàn)出積極結(jié)果。 Synlogic研發(fā)這兩款藥物的邏輯非常簡(jiǎn)單，苯丙酮尿癥來(lái)自于苯丙氨酸的代謝異常，那么用工程改造的活菌在腸道中解決苯丙氨酸的代謝問(wèn)題，苯丙酮尿癥的難題也就迎刃而解了。就是基于這樣簡(jiǎn)單的治療邏輯，Synlogic研發(fā)了SYNB1618，一種能夠在胃腸道中分解苯丙氨酸的口服藥物。而SYNB1934則是SYNB1618的優(yōu)化菌株，具有更強(qiáng)的苯丙氨酸代謝能力。 在此次披露的臨床結(jié)果中，SYNB1618在Ⅱ期臨床研究Synpheny-1中，幾個(gè)不同的劑量組都實(shí)現(xiàn)了患者血漿苯丙氨酸的降低，并且在停藥后指標(biāo)回彈，證明藥物確實(shí)在服用期間提高了患者苯丙氨酸的代謝效率。而SYNB1934則在健康受試者進(jìn)行了與SYNB1618的頭對(duì)頭研究，并證明SYNB1934的活性比SYNB1618高出兩倍。 雖然Synlogic曾在高胺血癥藥物SYNB1020上慘遭失敗，股價(jià)也因此一蹶不振。但是此次SYNB1618和SYNB1934表現(xiàn)出的臨床價(jià)值，或許足以在未來(lái)幫助Synlogic重回巔峰。 國(guó)內(nèi)相應(yīng)的賽道中，也有幾家企業(yè)在圍繞著微生物構(gòu)建自己的產(chǎn)品管線。 在糞菌移植賽道中，未知君、知易生物、慕恩生物等幾家國(guó)內(nèi)企業(yè)已經(jīng)進(jìn)入或貼近臨床階段。未知君的XBI-302拿到了美國(guó)FDA在亞洲批準(zhǔn)的首個(gè)糞菌移植（FMT）藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)（后簡(jiǎn)稱IND）；知易生物的在研管線SK08即將由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)主委陳旻湖教授牽頭開展針對(duì)腸易激綜合征的II期臨床試驗(yàn)；慕恩生物在6月宣布B+輪融資時(shí)也表示，新募集的資金將用于推進(jìn)兩個(gè)創(chuàng)新性活菌藥物的臨床試驗(yàn)。 而在工程改造菌種方面，也有和度生物、羽冠生物等企業(yè)在集中布局。 和度生物的策略是通過(guò)基因工程細(xì)菌調(diào)節(jié)腸道功能，通過(guò)CRISPR-Cas9等方法將治療疾病的基因整合至細(xì)菌染色體構(gòu)建基因工程菌，并將基因工程菌開發(fā)成一種活體生物藥，與Synlogic的技術(shù)路線類似。 而羽冠生物則圍繞著細(xì)菌疫苗的研發(fā)，利用合成生物學(xué)技術(shù)對(duì)疫苗菌株進(jìn)行理性化的設(shè)計(jì)，從而精準(zhǔn)預(yù)測(cè)和控制疫苗菌株在人體內(nèi)的“作用”過(guò)程，進(jìn)而提升疫苗的安全性和有效性。 4 ● 類病毒體 2020年1月，上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院的蔡宇伽團(tuán)隊(duì)Nature子刊Nature Biomedical Engineering雜志上發(fā)表了一篇研究成果，該成果中發(fā)明了一種介于病毒載體與非病毒載體之間的類病毒體（virus-like particle, VLP）遞送技術(shù)。 這種類病毒體將噬菌體的衣殼蛋白和mRNA組裝到了一起，利用噬菌體外殼的廣泛的感染能力遞送mRNA，mRNA在行使完功能之后則可以在短時(shí)間被降解，不會(huì)像DNA遞送一樣，因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間的存在而更容易引發(fā)脫靶問(wèn)題。 目前這一技術(shù)正在通過(guò)蔡宇伽博士創(chuàng)立的本導(dǎo)基因?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。本導(dǎo)基因已經(jīng)利用類病毒體技術(shù)平臺(tái)搭建了數(shù)條關(guān)于基因編輯、疫苗和免疫治療的臨床管線。 除了以上基于生物學(xué)原理的創(chuàng)新遞送技術(shù)之外，還有其他一些技術(shù)衍生的創(chuàng)新遞送方案，比如微針、醫(yī)用凝膠、3D打印藥物等。這些新技術(shù)或是歷久彌真，或是方興未艾，在未來(lái)的藥物遞送風(fēng)潮中也將占有一席之地。
