人工智能+PROTAC，會(huì)產(chǎn)生新的突破
10月20日，剛發(fā)布了三季報(bào)的恒瑞醫(yī)藥立即組織了一場投資者交流會(huì)。 恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理兼全球研發(fā)總裁張連山在電話會(huì)上信誓旦旦：要推進(jìn)研發(fā)成果落地，真正把管線優(yōu)勢、技術(shù)優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品上市和銷售的優(yōu)勢。 在恒瑞的管線中，至少同時(shí)在蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、全人源抗體庫和高通量抗體發(fā)現(xiàn)、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、T cell engagers、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等幾大平臺(tái)上進(jìn)行研究。任何一個(gè)平臺(tái)如果能產(chǎn)出藥物，都將是全球最前沿的突破。 其中PROTAC技術(shù)的研發(fā)，就是各大藥企競逐的目標(biāo)。 當(dāng)前多數(shù)抗癌藥難逃“拆東墻補(bǔ)西墻”的命運(yùn)：不是病灶出現(xiàn)新突變，便是患者有了耐藥性。說到底，藥物沒有致病蛋白狡猾。如果能解決掉致病蛋白，人類就可能徹底戰(zhàn)勝癌癥。PROTAC技術(shù)就是最有可能的制藥方式之一。 可能產(chǎn)生下一個(gè)重磅炸彈 PROTAC，全稱為蛋白降解靶向嵌合體。當(dāng)前的藥物很多是通過抑制致病蛋白，或者增加免疫強(qiáng)度來達(dá)到治療疾病的目的。PROTAC技術(shù)的目的是降解致病蛋白。 PROTAC產(chǎn)品進(jìn)入人體后，會(huì)首先識(shí)別出相應(yīng)的靶點(diǎn)蛋白并將其標(biāo)記為“廢棄物”，而后利用人體本身的“清潔廢棄物”系統(tǒng)，將這些致癌蛋白清除掉。 與當(dāng)下的藥物研發(fā)路線相比， PROTAC技術(shù)的優(yōu)勢非常明顯： 第一，它可以將“不可成藥”靶點(diǎn)變成“可成藥”靶點(diǎn)。人類疾病多為體內(nèi)致病蛋白導(dǎo)致，目前僅有20%的致病蛋白有藥物可尋，另外80%的致病蛋白令人“無從下手”。PROTAC技術(shù)的存在，有望為這80%“不可成藥”的靶點(diǎn)提供解決思路； 第二，以清除致癌蛋白為目標(biāo)，從更根源治療疾病。肺癌中鼎鼎有名的EGFR－TKI靶向藥物，也就是“易瑞沙”等，目前已經(jīng)發(fā)展到了第三代，第四代也已在研發(fā)路上。之所以不斷更新迭代，就是因?yàn)橐种苿┳饔糜邢?，癌?xì)胞善于突變，用藥也就需要不斷更新。PROTAC則可以從根本上清除致癌蛋白。 第三，僅需要很小的用量便可以發(fā)揮作用，可以反復(fù)利用，針對性強(qiáng)。PROTAC誘導(dǎo)致病蛋白降解后，就能重新回到初始狀態(tài)，可反復(fù)利用，療效持久。 2020年12月，PROTAC技術(shù)先驅(qū)公司Arvinas披露了兩項(xiàng)相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)結(jié)果： 其中一款在研產(chǎn)品名為ARV-471，它是一款靶向雌激素受體（ER）的口服蛋白降解劑，可用于治療乳腺癌。據(jù)一期臨床試驗(yàn)結(jié)果，ARV-471的臨床獲益率達(dá)42%，同時(shí)耐受性良好，無三級(jí)及以上不良反應(yīng)，有成為同類藥中療效最好的品種。 Arvinas的另一條在研藥物名為AVR-110，它是一款靶向雄激素受體（AR）的口服蛋白降解劑，可用于治療轉(zhuǎn)移性趨勢抵抗性前列腺。據(jù)一期臨床試驗(yàn)結(jié)果，使用AVR-110的部分患者前列腺特異抗原下調(diào)幅度超過50%，顯示出突出的治療效果。 臨床數(shù)據(jù)公布后，資本市場也為PROTAC技術(shù)而瘋狂，Arvinas公司的股價(jià)在兩個(gè)交易日內(nèi)飆升122%。 國內(nèi)多家企業(yè)已在開發(fā) PROTAC技術(shù)是在2001年的時(shí)候由加州理工大學(xué)的Raymond J. Deshaies和耶魯大學(xué)的Craig M. Crews提出的，從理論到實(shí)踐至今也不過剛滿20年。但它的價(jià)值已被世界看到，引得國內(nèi)外藥企競折腰。 走在最前面的便是Arvinas公司，這家公司由Craig M. Crews成立，目前兩款在研藥物均已進(jìn)入I/II期臨床。Arvinas公司之后，C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics兩家公司分別于2015年和2017年也踏入蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域。 這三家公司在業(yè)內(nèi)被視為PROTAC技術(shù)的“三駕馬車”。三駕馬車之后，Vividion、Nurix、Oncopia Therapeutics等初創(chuàng)公司也相繼耕耘在該領(lǐng)域。 除此之外，賽諾菲、渤健、葛蘭素史克、百時(shí)美施貴寶、輝瑞、阿斯利康等國際知名藥企也通過合作＋自研的方式布局PROTAC。輝瑞最為積極。今年7月22日，輝瑞和Arvinas達(dá)成合作，雙方將共同開發(fā)和推廣AVR-471，包括前期付款、里程碑付款到股權(quán)投資，合作總金額高達(dá)24億美元。 相比而言，國內(nèi)企業(yè)在PROTAC開發(fā)上進(jìn)度“慢一拍”，除了恒瑞醫(yī)藥之外，百濟(jì)神州、藥明康德、開拓藥業(yè)、海思科、睿躍生物、海創(chuàng)藥業(yè)、凌科藥業(yè)、美志醫(yī)藥等也都開始了相關(guān)研究。 資本比藥企更積極，據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)數(shù)據(jù)，國外的Nextech Invest、Third Rock Ventures等機(jī)構(gòu)，國內(nèi)的紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承、凱泰資本等均參與了探究PROTAC技術(shù)的相關(guān)公司融資。 據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，PROTAC已成功破解超100種蛋白。 距離落地還有多遠(yuǎn)？ 市場關(guān)注到PROTAC技術(shù)的前景其實(shí)是從近五年才開始。因而目前的PROTAC類產(chǎn)品，進(jìn)展最快的也僅處于I/II期臨床。畢竟PROTAC技術(shù)還有很多難題沒能解決。 PROTAC外形類似于杠鈴，由三部分組成：目標(biāo)蛋白配體、E3泛素連接酶配體、連接體。其中，目標(biāo)蛋白配體的作用是識(shí)別致病蛋白；E3泛素連接酶配體的作用在于給致病蛋白貼“廢棄物”標(biāo)簽，促使其被消除；連接體顧名思義，就是連接前兩者，并使其能夠充分發(fā)揮作用。 一個(gè)有效的PROTAC產(chǎn)品，起碼需要結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。而這一點(diǎn)目前的技術(shù)還未能完全做到。 其中，如何找到合適的目標(biāo)蛋白配體便是一個(gè)難題。目前，致病靶點(diǎn)的數(shù)據(jù)是公開的，但要找到合適的配體能夠?qū)?yīng)這些靶點(diǎn)，就并不容易； 其次，E3泛素化酶配體的選擇十分慎重。據(jù)保諾-桑迪亞公司生物部門負(fù)責(zé)人李翔介紹：人體共有超600種泛素化酶，而目前真正用到PROTAC技術(shù)中的只有13種。在此領(lǐng)域，仍需繼續(xù)探索。 第三，連接體的選擇也十分重要。連接體過長或過短，都有可能會(huì)影響到產(chǎn)品本身的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和作用發(fā)揮。 三者各有乾坤，聯(lián)合起來就更加考驗(yàn)人類的智慧。如果人類很難從茫茫分子中找到合適的那個(gè)，那么AI可以嗎？ 對此，國外已有企業(yè)開始實(shí)踐。今年8月9日，全球靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)AI巨頭英矽智能與Arvinas達(dá)成合作，雙方將利用各自平臺(tái)共同開發(fā)PROTAC療法。 AI發(fā)揮作用的前提是豐富的數(shù)據(jù)積累。不過PROTAC領(lǐng)域本身歷史不長，與其他熱門技術(shù)相比，入局者并不算多，在數(shù)據(jù)算法上并不占優(yōu)勢。 如此看來，PROTAC技術(shù)想要落地，還有不短的一條路要走。但它值得市場為其付出耐心，畢竟，根源性抗癌才有未來。 文丨煙酰胺 運(yùn)營 | 莫羽汐
