在降脂藥開發(fā)領(lǐng)域，PCSK9是近年來一個新興的靶點。近期，靶向PCSK9的創(chuàng)新療法迎來了許多新的進展。9月12日，諾和諾德公司（Novo Nordisk）開發(fā)的靶向PCSK9的口服制劑在中國獲批臨床。8月底，諾華（Novartis）也公布了其靶向PCSK9的siRNA療法inclisiran的最新研究進展，該藥是諾華以97億美元收購The Medicines Company公司所得。值得一提的是，今年7月，inclisiran也在海南博鰲樂城先行區(qū)完成了中國首針注射。這些進展也引起了行業(yè)對PCSK9靶點的進一步關(guān)注。實際上，從公開資料可知，包括恒瑞醫(yī)藥、君實生物、信達生物、康方生物等在內(nèi)的多家中國公司也有PCSK9抑制劑的研發(fā)管線。那么，PCSK9與疾病的關(guān)系是什么？目前研究研發(fā)進展如何？PCSK9靶向療法又有哪些治療潛力？心血管類疾病是威脅全球人類健康的主要疾病之一。血脂水平與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展、致殘和致死等關(guān)系非常密切。在很長一段時間里，以立普妥（阿托伐他?。榇淼?/span>他汀類藥物一直是降血脂領(lǐng)域的重要藥物。但遺憾的是，仍有一部分患者的血脂水平無法得到很好的控制。根據(jù)2013年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟病協(xié)會(AHA)發(fā)布的《控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險指南》，他汀類藥物劑量即使在初始劑量基礎(chǔ)上翻倍，降脂獲益僅增加6%。這被科學(xué)界稱為“他汀的瓶頸”。為了克服這個難題，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）出現(xiàn)在藥物開發(fā)的舞臺，并成為當(dāng)下備受矚目的一個研發(fā)方向。PCSK9基因最早于2003年被報道。研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9不僅與常染色體顯性遺傳高膽固醇血癥相關(guān)，還能夠有效調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平，影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。從作用機制來看，血液中的PCSK9可以與細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）發(fā)生特異性結(jié)合形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)運至溶酶體，導(dǎo)致LDLR加速降解，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，而LDL-C水平與心血管疾病的發(fā)生率密切相關(guān)。
▲PCSK9作用機制及PCSK9單抗（圖片來源：參考資料[3]）另一方面，PCSK9還可通過其它作用機制調(diào)節(jié)LDL-C水平。例如，研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9的基因突變也會對LDL-C的水平有影響，PCSK9的功能獲得性突變會通過降低LDLR水平引起高膽固醇血癥，而PCSK9的功能缺失型突變則與降低LDL-C水平和冠心病風(fēng)險有關(guān)。基于這些重要的研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9成為了心血管領(lǐng)域的前沿研發(fā)靶點。研究發(fā)現(xiàn)，抑制PSCK9可以降低體內(nèi)LDL-C水平進而達到治療疾病目的。多項大型臨床研究也表明，他汀類藥物治療欠佳的高脂血癥患者接受PCSK9抑制劑治療后，LDL-C水平顯著降低，而PCSK9抑制劑聯(lián)用他汀類藥物效果更好。公開資料顯示，全球范圍內(nèi)現(xiàn)已經(jīng)有三款靶向PSCK9的創(chuàng)新療法獲批。其中安進（Amgen）、賽諾菲（Sanofi）/再生元（Regeneron）開發(fā)的PCSK9單抗是最早獲批的PCSK9靶向療法。賽諾菲/再生元開發(fā)的阿利西尤單抗（alirocumab）是一款PCSK9靶向抑制劑。2014年8月，賽諾菲/再生元花費6750萬美元從一家罕見病藥物研發(fā)公司手中購買了一張美國FDA的加速審評券，將阿利西尤單抗的審批時間縮短了4個月。2015年7月，阿利西尤單抗獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的治療或他汀治療無效的心血管高危人群，成為了第一個在美國獲批上市的PCSK9抑制劑。根據(jù)2015年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的一項3期臨床試驗數(shù)據(jù)，在治療52周后，阿利西尤單抗組LDL-C水平降低了61%，而安慰劑組LDL-C水平上升了0.8%。此外，在主要不良心血管事件（冠心病死亡、非致命性心肌梗死等）方面，阿利西尤單抗組的的發(fā)生率（1.7％）也低于安慰劑組（3.3％）。2015年8月，安進開發(fā)的PCSK9抑制劑依洛尤單抗（evolocumab）也獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于雜合子或純合子家族性高膽固醇血癥患者及臨床動脈粥樣硬化心血管病患者的降脂治療。根據(jù)同年發(fā)表在《柳葉刀》（The Lancet）上的一項名為RUTHERFORD-2的研究結(jié)果，與安慰劑組比較，依洛尤單抗兩個劑量組LDL-C水平均顯著降低，且耐受性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。上述兩款PCSK9抑制劑均屬于單克隆抗體。這類藥物具有靶向性強、特異性高、作用機制明確等優(yōu)勢，成為PSCK9抑制劑研發(fā)最多的藥物類型。但這類藥物類型也面臨著挑戰(zhàn)，例如皮下注射的給藥方式對患者依從性要求很高，而心血管疾病又需要長期用藥，這在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。
隨著對PCSK9的更深入探索，科學(xué)家們目前正在研發(fā)更多新型的PCSK9靶向療法，包括類抗體蛋白藥、模擬肽和肝素模擬物、小干擾RNA（siRNA）、反義寡核苷酸、小分子抑制劑、天然化合物等等。在這些新型的PCSK9靶向療法中，siRNA療法已經(jīng)迎來相關(guān)創(chuàng)新藥的獲批上市。例如，文章開頭提到的諾華公司的inclisiran已于2020年年底獲得歐盟委員會批準(zhǔn)上市，用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常，這項獲批是PCSK9靶點研究領(lǐng)域的一個重要里程碑。作為一款“first-in-class”的siRNA療法，inclisiran通過與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低其水平，防止肝臟生成PCSK9蛋白。值得注意的是，在初始注射及第三個月的注射治療后，患者有望每年僅注射2次，就降低其LDL-C水平。目前，該藥也正在中國開展針對高膽固醇血癥的臨床研究。篇頭提到的諾和諾德研發(fā)的NNC0385-0434片也是一種新型的口服PCSK9抑制劑。據(jù)悉，NNC0385-0434是一種多肽，與LDLR具有類似的結(jié)構(gòu)，因此可以結(jié)合PCSK9，抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合。本次在中國，該藥獲批的臨床研究適應(yīng)癥為：擬開發(fā)用于在雜合子型家族性高膽固醇血癥、確診心血管疾病或心血管高風(fēng)險的成人患者中降低LDL-C的治療，單獨用藥或與他汀類藥物聯(lián)合使用。在類抗體蛋白藥方面，百時美施貴寶（BMS）開發(fā)的BMS-962476是其中一個代表。這是一種分子介于多肽和免疫球蛋白之間的高PCSK9親合劑，模擬LDLR競爭性結(jié)合PCSK9。在首次人體試驗中，BMS-962476表現(xiàn)出了迅速降低LDL-C水平的臨床療效。ClinicalTrials.gov顯示，BMS-962476已于2013年9月完成一項隨機、雙盲、安慰劑對照、遞增單劑量研究。此外，研究人員還在探索通過基因編輯和抗PCSK9疫苗來干預(yù)PCSK9。根據(jù)2017年發(fā)表在The European Heart Journal 上的一項研究，一家名為Affiris的公司開發(fā)了一種抗PCSK9的疫苗AT04A。該疫苗可誘導(dǎo)動脈粥樣硬化模型小鼠產(chǎn)生針對PCSK9的高水平且持久的抗體，改善全身血管炎癥及主動脈粥樣硬化病變。目前AT04A正在進行1期臨床試驗。針對該研究的相關(guān)評述認為，抗PCSK9疫苗將有可能是長期LDL-C管理的有力且安全的工具。恒瑞醫(yī)藥、君實生物、信達生物等中國公司也在開發(fā)根據(jù)公開資料，包括恒瑞醫(yī)藥、君實生物、信達生物、康方生物、天廣實生物、天士力生物、信立泰等在內(nèi)的許多中國公司也在進行PCSK9抑制劑的開發(fā)，其中多款候選藥物已經(jīng)進入臨床階段。信達生物開發(fā)的IBI-306是一種靶向PCSK9的單克隆抗體。2021年8月，信達生物宣布IBI-306治療中國雜合子型家族性高膽固醇血癥的3期臨床研究（研究代號為CREDIT-2）達到主要研究終點。研究顯示，在接受他汀和/或依折麥布治療的HeFH患者中，與安慰劑相比，使用IBI306連續(xù)治療12周后患者的LDL-C水平獲得顯著改善，且IBI306總體安全性良好。君實生物開發(fā)的昂戈瑞西單抗（JS002）也是一款重組人源化抗PCSK9單克隆抗體，擬開發(fā)用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。在已完成的1期和2期臨床研究中，昂戈瑞西單抗表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性特征，而且降脂療效顯著。目前，君實生物正在更廣泛的患者人群中開展昂戈瑞西單抗的3期臨床研究。同樣進入3期臨床研究的還有恒瑞醫(yī)藥抗PCSK9單抗SHR-1209。根據(jù)恒瑞醫(yī)藥2021年半年報，SHR-1209正在進行三項臨床研究，其中治療高膽固醇血癥已進入3期臨床。恒瑞醫(yī)藥公開資料顯示，SHR-1209的特點是可以進行較長間隔給藥，有望為高膽固醇血癥患者提供比現(xiàn)有治療方案更多的獲益。單克隆抗體之外，也有公司在開發(fā)小分子PCSK9抑制劑。例如，西威埃醫(yī)藥研發(fā)的CVI-LM001就是一款口服小分子PCSK9合成抑制劑，目前正在開展針對高膽固醇血癥的2期臨床研究。此外，還有一些中國公司在進行PCSK9靶向療法的開發(fā)，限于篇幅，本文不再一一介紹。
盡管還存在諸多挑戰(zhàn)，但PCSK9靶點的發(fā)現(xiàn)無疑使降脂治療進入新時代。而更深入的研究還揭示了PCSK9靶點更多其他的生物功能，以及在多種疾病中可能發(fā)揮的重要作用。如糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病，以及與代謝密切相關(guān)的疾病如阿爾茲海默病、腫瘤等。2020年11月，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院Chuan-Yuan Li教授課題組與中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院、上海交通大學(xué)第一人民醫(yī)院以及復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院的學(xué)者合作在Nature在線發(fā)表文章，文章顯示，研究人員通過一系列腫瘤動物模型證明了PCSK9具有腫瘤免疫調(diào)節(jié)功能，抑制PCSK9活性能增強腫瘤免疫治療效果。這為PCSK9進一步更廣泛的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。隨著新技術(shù)的發(fā)展以及科學(xué)家對更多新藥物類型的探索，期待針對PCSK9這一靶點能開發(fā)出更多創(chuàng)新療法，造?；颊?。
