阿普米司特的故事：“銀”影之下的一束亮光 | 老梁說藥

2021-10-29 14:06:44
阿普米司特（apremilast）最初由新基（Celgene）公司研發(fā)。2019年 11 月 20 日百時美施貴寶完成對新基的并購，次日（11 月 21 日）安進公司即宣布成功完成對阿普米司特的全球權益的收購。之后阿普米司特擴展適應癥的獲批和市場表現(xiàn)印證了安進的獨到眼光——這款口服小分子藥物是目前唯一用于中度-重度斑塊狀銀屑?。╬laque psoriasis）和銀屑病關節(jié)炎（psoriatic arthritis）的小分子創(chuàng)新藥物。

目前，阿普米司特已在50 多個國家和市場獲批，包括美國、歐盟、日本和中國大陸。作為一款臨床急需境外新藥，阿普米司特曾被中國國家藥品監(jiān)管局藥品審評中心納入優(yōu)先審評，其差異化治療給全球的銀屑病患者的臨床治療需求帶來了更優(yōu)的新選擇。2021年8月17日，安進宣布，歐泰樂?（英文名：Otezla?；通用名：阿普米司特，apremilast）在中國獲批，用于治療符合接受光療或系統(tǒng)治療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病的成人患者。


達拉·托雷斯（Dara Torres）是世界泳壇的一個傳奇，她5次參加奧運會，總共拿下了12枚獎牌。


她也是一名銀屑病患者。1992年參加巴塞羅那奧運會訓練時，托雷斯穿著泳衣，身上的紅斑暴露在外，周圍的人都在看她，讓她感覺很不舒服。雖然并沒有人直接問她是怎么回事，但她估計他們可能非常擔心會被傳染。


托雷斯曾經(jīng)一度想徹底放棄她從小熱愛的游泳運動，不再參加奧運會了，但她的皮膚科醫(yī)生鼓勵她說：“嘿，你去吧，你應該展現(xiàn)自己。世界上每個人的身體都有各種問題，你不應該因此而被歧視。”她在成為美國國家銀屑病基金會（National Psoriasis Foundation）大使時，拍攝了一段公益視頻，公開了她的病情：“沒有什么能阻止我訓練和比賽，銀屑病也不能…… 這（指銀屑病）是一種嚴重的疾病……但它不會傳染。”
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美國游泳運動員達拉·托雷斯   圖片|視覺中國


2008年，41歲體育高齡、產(chǎn)后剛滿16個月的托雷斯重返泳壇，在北京奧運會上參加了3項短距離游泳比賽，均獲得銀牌，成為奧運史上年齡最大的游泳獎牌獲得者。她充分展示了銀屑病患者勇敢面對疾病的精神面貌，獲得世人的稱贊。

古老的疾病


銀屑病亦稱“干癬”或“牛皮癬”，其主要癥狀是出現(xiàn)干燥、片狀的皮膚斑塊，然后以淺色鱗屑的形式剝落，故稱“銀屑病”。[1] 這種慢性皮膚疾病由來已久，明確的文字描述都可以追溯到公元前 400 年左右。

根據(jù)銀屑病基金會的說法，其實早在公元前2000多年，古埃及人就已經(jīng)記錄了多種（應該包括銀屑病在內(nèi)的）各種皮膚病的治療方法，包括涂抹貓和狗的糞便、鵝油、混合海鹽的洋蔥和尿液，等等。公元前400年前后，古希臘 “醫(yī)學之父”希波克拉底將干燥、片狀的皮膚斑塊等癥狀描述為“l(fā)opoi（意思是表皮）”，寫進了醫(yī)書，才有了正式的文字記載。

限于當時的認知，希波克拉底的描述沒有細分不同的皮膚病，把牛皮癬和包括麻風病在內(nèi)的幾種病混為一談。直到公元前100年前后，著名的希臘醫(yī)生蓋倫（Galen） 首先使用“psora”一詞來定義這種會產(chǎn)生鱗屑的皮膚病，認為它涉及眼瞼、眼角和陰囊等處發(fā)癢的鱗屑。我們現(xiàn)在知道了銀屑病可以發(fā)生在身體任何部位的皮膚，而蓋倫醫(yī)生注意到的這些區(qū)域很可能是當時發(fā)現(xiàn)的病變最常見的地方。

但是在接下來的漫長時光里，銀屑病和麻風病還是繼續(xù)被混淆。因為麻風病是高度傳染性的，患者需要通過隔離來防止擴散，長期以來一直遭遇嚴重的社會歧視。雖然銀屑病并不是傳染病，但因為許多銀屑病患者被誤診為麻風病，所以接受了相同類型的“治療”，當然也包括社會孤立、宗教迫害等不公的待遇。在1300年代，甚至還發(fā)生過將銀屑?。ㄒ嗷蚵轱L病）患者置于火刑柱上焚燒處死等慘無人道的惡性事件。

1809 年，英國醫(yī)生羅伯特·威蘭（Robert Willan，1757~1812）率先創(chuàng)立的“皮膚科（Dermatology）”作為醫(yī)學的一個專門學科，成為人類歷史上第一位皮膚病?？漆t(yī)生（Dermatologist），是當之無愧的“皮膚病學之父”。威蘭也是第一位對銀屑病病變進行明確描述的醫(yī)生，他還對不同類型的銀屑病進行了圖示，包括紅色點滴狀斑塊等，對之后的銀屑病診斷起到了巨大的作用。

1818 年，有“法國皮膚病學之父”美譽的著名皮膚科醫(yī)生讓·路易斯·阿里伯特（Jean-Louis-Marc Alibert ，1768~1837）的研究結果把看似風馬牛不相及的銀屑病（皮膚病）與一種關節(jié)炎（骨科疾?。┞?lián)系了起來，被后人定義為“銀屑病關節(jié)炎”。

1841年，奧地利皮膚病學家斐迪南·馮·赫布拉（Ferdinand Von Hebra）創(chuàng)立了新維也納皮膚病學院（New Vienna School of Dermatology），為現(xiàn)代皮膚病學的研究和發(fā)展奠定了基礎。赫布拉將現(xiàn)代研究方法應用于皮膚病學研究，他的研究成果使得醫(yī)學界對該學科產(chǎn)生了廣泛的興趣。他首先確認銀屑病與麻風病是完全不同的疾病，還因從銀屑病的描述中去除“麻風”一詞而聞名醫(yī)學界，最終將這兩種疾病徹底分開。

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奧地利皮膚病學家斐迪南·馮·赫布拉

毫不夸張地講，現(xiàn)代皮膚病學就是伴隨著我們對銀屑病的研究而發(fā)展起來的。

研究前赴后繼


雖然說人類認識銀屑病已經(jīng)有很長的歷史了，但是對銀屑病的起因卻所知甚少，所以其治療也沒有突破，長期留在“試錯”的階段。

古埃及人用過的鵝油除了油潤皮膚，當然是不會有其它作用的。其后的幾千年里，世界各地的傳統(tǒng)醫(yī)學嘗試了許多種動物和植物來源的外用膏藥，結果也都差不太多。在近代，煤焦油一度成為很常見的銀屑病外用藥治療方法，后來又從中發(fā)展出了將煤焦油與早期形式的紫外線光療相結合的格克曼（William Goeckerman，1884~1954）療法，并一直沿用至今。因為光照可以減緩受影響皮膚細胞的生長，但是除了暫時性的緩解之外，一直也沒有實錘的證據(jù)支持這些常規(guī)局部療法或光療對銀屑病有切實的有效性。

1950 年代，皮膚科醫(yī)生終于取得了突破性的進展，他們發(fā)現(xiàn)外用的皮質類固醇軟膏（topical corticosteroids）有助于緩解銀屑病的癥狀，使之逐漸成為銀屑病的一種主要治療方法。用皮質類固醇軟膏治療銀屑病雖然有效果，但是與其它大多數(shù)激素類藥物一樣，也存在著嚴重的副作用，只能起到短期的緩解，并不能治愈。但是這種方法的成功為研究銀屑病的致病機理提供了一個重要的新思路。類固醇藥物的抗炎癥作用是已知的，如果局部抗炎能緩解銀屑病的癥狀，那么銀屑病好像應該與炎癥相關。如果真的如此，那么前面提到的“銀屑病關節(jié)炎”就很容易解釋了，因為關節(jié)炎也是炎癥性疾病。

于是，醫(yī)學前沿的專家們開始研究銀屑病與炎癥的關系，其中最重要的發(fā)現(xiàn)來自于英國醫(yī)學家約翰·莫爾（John M. Moll）和維納·賴特（Verna Wright，風濕病學家）的研究。1973年，他們聯(lián)合發(fā)表了一篇名為“銀屑病關節(jié)炎”的論文，其中詳細介紹了他們對該病的研究結果，此后被業(yè)界同行引用了數(shù)千次。這篇論文是銀屑病研究歷史上的一個重要里程碑，因為它具體描述了銀屑病關節(jié)炎的特征和獨特性，確立了銀屑病與炎癥的密切聯(lián)系，還將它與類風濕關節(jié)炎區(qū)分開來。

隨著現(xiàn)代分子生物學的迅速發(fā)展，銀屑病學的研究也不再局限于皮膚的表層，而是深入到了人體免疫系統(tǒng)，因為炎癥正是免疫系統(tǒng)對外界刺激（可以是感染，也可以是創(chuàng)傷等等）的保護性過激反應。

所以過了千禧年之后，銀屑病機理與治療的研究也就聚焦到了炎癥因子上。

炎癥因子


日常生活中，我們經(jīng)常會聽到“發(fā)炎”這個詞，在絕大多數(shù)情況下，“發(fā)炎”所描述的情況是感染及其并發(fā)的炎癥這兩個組成部分，但是感染（infection）和炎癥（inflammation）是有本質區(qū)別的。感染是描述微生物（細菌、病毒、真菌等）入侵的作用，而炎癥則是描述身體的免疫反應。但由于感染會不可避免地引起炎癥，比如新冠病毒的入侵會引起肺炎，大家習慣上就用“發(fā)炎”來形容。

除了感染會引起炎癥之外，許多其它的因素也會引起炎癥。這時免疫細胞就會釋放一些信號分子，亦稱細胞因子（cytokine），起到加強炎癥反應作用。炎性細胞因子（inflammatory cytokine）或促炎細胞因子（proinflammatory cytokine）包括各種白介素（Interleukin，縮寫IL），如IL-1、IL-12 和 IL-18，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ （IFN-γ ）和粒細胞-巨噬細胞（macrophages）、集落刺激因子 (GM-CSF) 等。這些炎癥因子在介導先天固有免疫反應（innate immune responses）中起著非常重要的作用。

既然有促炎因子，那么也就有抗炎因子，它們在抗炎調節(jié)回路中發(fā)揮作用，是消炎和鎮(zhèn)痛的一種可能的治療方法。促炎與抗炎兩者之間的平衡是維持健康所必需的。炎癥因子的過度和長期產(chǎn)生會導致炎癥性疾病，有許多種不同的表現(xiàn)形式，例如動脈粥樣硬化、癌癥等等，當然也包括銀屑病及其相關的病癥。最新研究成果還顯示，炎癥因子的失調很有可能跟抑郁癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)的疾病有關。

治療炎癥性疾病就要想辦法降低炎性細胞因子或抑制其調控回路。

在21世紀初期，生物療法取得了突破，首先被引入用于治療銀屑病和銀屑病關節(jié)炎。這種方法通過阻斷特定免疫細胞以及免疫系統(tǒng)中的某些蛋白質，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的作用，從而發(fā)揮療效。與之前的治療不同，生物療法是通過注射或靜脈輸注給藥的全身性藥物，這是銀屑病和銀屑病關節(jié)炎治療的一個巨大的轉折點。一些醫(yī)生看到的不僅僅是癥狀的改善，他們甚至開始看到銀屑病患者癥狀完全清除。

與此同時，小分子靶向藥物的研發(fā)也非?；钴S，其中一個被稱為PDE4的靶點引起了多方面的密切關注。

PDE4的全稱是環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（cyclic nucleotide phosphodiesterase 4），有多個不同的亞型，比如PDE4A、PDE4B等等。PDE4 酶家族是免疫細胞中最普遍的磷酸二酯酶，它們主要負責水解免疫細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，縮寫 cAMP）。環(huán)磷酸腺苷cAMP是非常重要的細胞調節(jié)的第二信使，而PDE4則是通過調節(jié)環(huán)磷酸腺苷的細胞濃度在免疫細胞的炎癥信號轉導中發(fā)揮作用。因此，制藥界對選擇性 PDE4 抑制劑開發(fā)產(chǎn)生了極大的興趣，希望研發(fā)出能治療免疫性疾病的創(chuàng)新藥。

可能與PDE4的調節(jié)回路相關的疾病很多，早期的聚焦主要在中樞神經(jīng)方面的適應癥。通過動物疾病模型試驗，我們已知 PDE4 抑制劑具有改善長期記憶、促進覺醒、神經(jīng)保護等作用，所以PDE4 抑制劑被嘗試用于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如重度抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森病、阿爾茲海默病、多發(fā)性硬化癥、注意力缺陷多動癥障礙、亨廷頓病、中風、自閉癥等。另外一大類適應癥就是炎癥性疾病，如慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘和類風濕關節(jié)炎、銀屑病及銀屑病關節(jié)炎。

新的篇章


咯利普蘭（rolipram）是一個很有代表性的早期 PDE4 抑制劑，由先靈葆雅公司（Schering Plough，2009年被默沙東并購）在 20世紀90年代初期發(fā)現(xiàn)并著手開發(fā)。當時的首選適應癥為抑郁癥，但是在臨床試驗中，咯利普蘭的給藥劑量受到胃腸道副作用的限制，不能以足夠高的劑量取得療效而被迫中止。

后來，咯利普蘭成了好幾家制藥公司開發(fā)PDE4抑制劑藥物的原型分子，許多臨床前的概念驗證都是用這個分子來完成的，其中的一家公司就是新基制藥。當時新基的項目團隊認為靶向抑制 PDE4 可以抑制某些促炎因子的產(chǎn)生，同時增加抗炎因子的產(chǎn)生，進而導致免疫細胞在皮膚和關節(jié)等部位的浸潤減少，從而緩解銀屑病和銀屑病關節(jié)炎等炎癥性疾病。

開發(fā)PDE4抑制劑，主要的難點在于選擇性，除了幾個亞型之間的選擇性，還有不同PDE酶家族之間的選擇性。前面說了，磷酸二酯酶是一個大家族，PDE4只是其中的一族，如何讓小分子抑制劑做到對于PDE4的高選擇性是很有挑戰(zhàn)性的。

在PDE4家族內(nèi)部至少有A、B、C和D四個亞型。這四個亞型的相似程度更高，但卻又有不同的功能，目前的研究也不是十分透徹。通過培育PDE4A基因敲除的小鼠（該小鼠體內(nèi)完全沒有PDE4A），研究人員發(fā)現(xiàn) PDE4A很可能在調節(jié)焦慮和情緒記憶中發(fā)揮作用；PDE4B的活性改變則被認為與精神分裂癥和雙相情感障礙有關。它很有可能參與調節(jié)認知，因為 PDE4B 活性的降低可以改善小鼠模型的記憶力和長期可塑性；PDE4C很少存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而主要在外周（中樞神經(jīng)之外）表達，因此很可能與銀屑病和銀屑病關節(jié)炎等炎癥性疾病相關；PDE4D 相當復雜，至少有 9 種不同的異構體，有跡象表明這個亞型似乎與 PDE4 抑制劑的催吐和抗抑郁作用有關，而其中一個異構體PDE4D7 的表達被提議作為檢測前列腺癌的生物標記物，復雜程度可見一斑。這也顯示了為什么早期的PDE4抑制劑項目都是針對改善認知和減緩抑郁的，但是都還沒有取得成功。

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PDE4靶點四個亞型的研究


新基公司開發(fā)的小分子PDE4抑制劑阿普米司特能抑制來自所有四個亞家族（A1A、B1、B2、C1 和 D2）的 PDE4 亞型，但是抑制活性有一定的差異化（IC50 值在10~100 nM的范圍內(nèi)）。很重要的是，阿普米司特對PDE4家族以外的其他PDE、激酶、酶或受體都沒有明顯的抑制，是選擇性很高的PDE4抑制劑。[2]

新基的研究人員以實驗用貂為動物疾病模型，在其肺中性粒細胞中測試了阿普米司特對先天固有免疫的影響，同時監(jiān)測已知的PDE4 抑制劑可能引起的胃腸道副作用（惡心和嘔吐）?？傮w而言，阿普米司特的藥理作用與靶向 PDE4 抑制劑的藥理作用一致，對先天免疫反應具有選擇性作用，與其胃腸道副作用相比具有寬泛的治療指數(shù)（用于衡量藥物療效與安全性的一個比值）。這些臨床前的藥理學和耐受性實驗結果為阿普米司特的臨床研究提供了有力的支持。

臨床療效


銀屑病是一種慢性、復發(fā)性、免疫介導的多系統(tǒng)疾患。中至重度銀屑病可降低生活質量甚至致殘，傳統(tǒng)藥物（甲氨蝶呤、阿維A、環(huán)孢素及其他藥物）有效性有限且存在多種可能的副作用。

阿普米司特已在全球的臨床研究中被證明具有治療效果并且耐受性良好，為口服途徑給藥，具有全新的作用靶點，其中最主要的是兩項大型臨床研究ESTEEM1與ESTEEM2，都顯示了積極數(shù)據(jù)。這兩項臨床研究均為國際多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的嚴格臨床試驗，共納入1255例銀屑病患者，按2:1比例隨機分為兩組分別接受阿普米司特與安慰劑治療至16周，隨訪時間長達5年。[3, 4]

臨床研究結果充分證實，阿普米司特治療銀屑病可顯著改善整體和特殊部位皮損，并迅速有效改善患者生活質量（見下圖）。[3, 4, 5]兩項關鍵性Ⅲ期臨床研究ESTEEM 1＆2表明，阿普米司特治療中重度斑塊狀銀屑病患者16周時，達到PASI（銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)）75和PASI 50的患者比例分別為33.1％[3]和55.5％[4]，顯著優(yōu)于安慰劑；同時，阿普米司特顯著改善患者指甲、頭皮和掌跖等難治部位病變[4] 。 

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PASI：銀屑病面積與嚴重性指數(shù)；ScPGA：頭皮醫(yī)生整體評分；NAPSI：甲銀屑病嚴重性指數(shù)；DLQI：皮膚病生活質量指數(shù)；VAS：視覺模擬評分

正如前文所述，促炎和抗炎細胞因子之間的平衡是維持健康所必需的。阿普米司特可以降低多種促炎因子的表達，同時提高某些抗炎因子表達，從而有效調節(jié)免疫系統(tǒng)的炎癥反應，治療和控制銀屑病。阿普米司特的成功除了有效調節(jié)了促炎和抗炎細胞因子之間的平衡外，還有一個很重要的因素，那就是作為小分子口服藥物在療效、安全和依從性方面的重要突破。

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阿普米司特的作用機制


根據(jù)《美國皮膚病學會雜志》發(fā)表的一項對銀屑病和銀屑病關節(jié)炎的跨國研究報告，有高達57%銀屑病患者在使用傳統(tǒng)口服治療時因為藥物安全性、耐受性或有效性問題而停止治療；而使用注射的生物制劑的患者也有45%停止治療，依從性不高。[6]

上文提到的ESTEEM 1&2臨床研究的三年長期隨訪結果顯示，阿普米司特治療銀屑病安全性良好，未出現(xiàn)肝腎毒性與骨髓抑制等嚴重不良反應，未出現(xiàn)結核復發(fā)；常見的不良反應包括腹瀉與惡心等，大部分是輕中度，且多可于1個月內(nèi)緩解。 [7]

《歐洲尋常型銀屑病系統(tǒng)治療指南（2020年）》等權威指南均指出，使用阿普米司特治療銀屑病期間，患者無需進行常規(guī)實驗室監(jiān)測[8]，用藥更為方便，大大提高了患者服藥的依從性。

除了治療銀屑病，阿普米司特對銀屑病關節(jié)炎、白塞病（Behcet syndrome，一種全身性免疫系統(tǒng)疾病，屬于血管炎癥的一種）導致的口腔潰瘍等疾病也有較好的治療效果。銀屑病關節(jié)炎是一種致殘性慢性疾病，癥狀表現(xiàn)在身體多個關節(jié)部位。白塞病也是一種很難治療的、罕見的慢性多系統(tǒng)炎癥性疾病。目前阿普米司特已在全球50多個國家和市場獲批，其在美國獲批的適應癥包括用于治療成人活動性銀屑病關節(jié)炎、用于治療符合接受光療或系統(tǒng)治療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病的成人患者、以及用于治療與白塞病相關的成人口腔潰瘍患者。[9]

與之前針對表皮斑塊等癥狀為目標的治療方法不同，阿普米司特作用于全新的作用靶點，通過調節(jié)患者的免疫系統(tǒng)的炎癥信號通路，讓銀屑病患者獲益，大大提高了他們的生活質量。

走出“銀”影


盡管銀屑病在全球范圍內(nèi)影響了大約 1.25 億人，但是公眾的關注度卻不高，很少有患者愿意公開自己的病情，他們或多或少地存在羞恥感。

銀屑病大多發(fā)生于軀干與四肢，對外觀的影響比較明顯，經(jīng)常在公共場所受到孤立和歧視等不公的待遇。這很大程度上是由于公眾對疾病的誤解，不少人認為銀屑病是會傳染的。

還有部分銀屑病患者在一些特殊部位受累，包括頭皮、肛門、生殖器、掌跖、指甲等處，除了影響外觀之外，對生活質量的影響也很嚴重。以頭皮銀屑病為例，超過50%銀屑病患者可能在頭皮部位出現(xiàn)皮損，與某些傳染性的頭皮疾病很類似，所以不少銀屑病患者終年與長袖、長褲及帽子為伍，羞于以真相見人。

2020年5月，南京一位年僅30歲的男性銀屑病患者墜樓自殺，引發(fā)了眾人的深思。一項中國銀屑病疾病負擔和生存質量調研報告顯示，過去一年中，89% 的患者表示有精神壓力；78% 的患者曾遭受過歧視的經(jīng)歷；更令人觸目驚心的是，有 34% 的患者因患銀屑病而有自殺念頭，其中5% 的患者過去一年曾實施過自殺行為。[10]

10月29日是世界銀屑病日，這個疾病日的設立是為了提高人們對銀屑病及其患者的正確認識，給予銀屑病患者應有的重視和尊重，同時鼓勵和支持銀屑病的研究和治療。我們希望能在不久的將來，有更多的有效藥物可以治療這個疾病，讓所有的銀屑病患者從“銀”影里走出來，跟大家一起，在陽光下愉快健康地生活。

2021年10月于新澤西


注釋

[1] 銀屑?。╬soriasis），俗稱“乾癬”，又稱“白疕”或“牛皮癬”；銀屑病關節(jié)炎（psoriatic arthritis, 縮寫PsA)，是一種與銀屑病有關的炎癥性肌肉骨骼疾病。

[2] Schafer, P., Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis, Biochemical Pharmacology, 2012, 83(12), 1583-1590.

[3] Papp K, Reich K, Leonardi C. L, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: results of a phase III, randomized, controlled trial (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM]1). J Am Acad Dermatology, 2015, 73(1), 37-49.

[4] Paul C, Cather J, Gooderham M, et al. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis over 52 weeks: a phase III randomized controlled trial (ESTEEM2). Brit J Dermatology, 2015, 173(6), 1387-1399.

[5] Rich P, Gooderham M, Bachelez, Herve, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with difficult-to-treat nail and scalp psoriasis: Results of 2 phase III randomized, controlled trials (ESTEEM 1and ESTEEM 2). J Am Acad Dermatology, 2015, 134.

[6] Lebwohl, M. G., Bachelez, H., Barker, J., Girolomoni, G., Kavanaugh, A., Langley, R. G., & van de Kerkhof, P. C, Patient perspectives in the management of psoriasis: results from the population-based Multinational Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis Survey, J Am Acad Dermatology, 2014, 70(5), 871-881.

[7] Crowley J,Tha?i D,Joly P,et al.Long-term safety and tolerability of apremilast in patients with psoriasis:Pooled safety analysis for≥156 weeks from 2 phase 3,randomized,controlled trials(ESTEEM 1 and 2).J Am Acad Dermatol.2017 Aug;77(2):310-317.e1.doi:10.1016/j.jaad.2017.01.052.Epub 2017 Apr 14.

[8] Nast A, Smith C, Spuls, P. I, et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of Psoriasis vulgaris - Part 1: treatment and monitoring recommendations. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2020, 34(11), 2461-2498.

[9] 阿普米司特尚未在中國獲批用于銀屑病性關節(jié)炎和與白塞病相關的口腔潰瘍治療。

[10] http://health.people.com.cn/n1/2018/1030/c14739-30370519.html


作者簡介


貴柏曾在默沙東新藥研究院工作多年，潛心鉆研藥物化學，頗有建樹。幾年前回國加入藥明康德，從事業(yè)務開發(fā)、項目管理和駐美運營。梁博士是《新藥的故事》一書的作者。他以長期的積累、獨特的視角和生動的文字，通過《老梁說藥》欄目講述新藥研發(fā)“背后的故事”，令人耳目一新，腦洞大開。梁貴柏博士目前是偕怡制藥聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學家，歡迎讀者通過郵箱gbliang55@hotmail.com與梁博士聯(lián)系。