近期，上海醫(yī)藥宣布與滬亞生物（HUYABIO）達成一項獨家許可協(xié)議，授權(quán)其獲得SPH6162在中國區(qū)域以外的制造、開發(fā)及商業(yè)化等權(quán)利。披露的信息顯示，SPH6162為激酶抑制劑，通過抑制腫瘤細胞的損傷修復，達到對腫瘤細胞殺傷。
DNA損傷修復在PARP抑制劑成功之后，更是帶火了合成致死概念。制藥企業(yè)在這一領(lǐng)域的布局持續(xù)加速，新靶點、新藥物的探索也是不斷加碼。然而，DNA損傷修復領(lǐng)域的藥物發(fā)展也并非一帆風順，緣何備受關(guān)注。
機制是基礎(chǔ)，市場是空間
細胞不斷受到外源性和內(nèi)源性應(yīng)激物的干擾，導致可能出現(xiàn)的DNA損傷，從而觸發(fā)DNA損傷反應(yīng)（DDR），進而激活多種DNA修復通路。2015年諾貝爾化學獎授予三位研究DNA修復機制的科學家，抑制腫瘤細胞中的DNA修復機制也被認為是治療癌癥最有希望的方法之一，也被譽為是多種癌癥游戲規(guī)則的改變者。DNA損傷修復涉及多種細胞信號通路，也已經(jīng)成為創(chuàng)新藥新靶標探索中的重要領(lǐng)域。
PARP、DNA-PK、WEE1、ATR、ATM、CHK1和CHK2等是相對成熟的修復機制靶標。其中，聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 是一種參與堿基切除修復的酶，堿基切除是修復DNA單鏈斷裂的關(guān)鍵途徑。PARP是修復損傷領(lǐng)域首個完成概念驗證并成功上市藥物的靶標，奧拉帕利更是PARP抑制劑的代表性藥物。
隨著對PARP抑制劑作用機制的進一步研究，奧拉帕利的適應(yīng)癥領(lǐng)域也在不斷拓展。在卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌的基礎(chǔ)上，已經(jīng)拓展至乳腺癌、胰腺癌和去勢抵抗前列腺癌領(lǐng)域；肺癌（SCLC/NSCLC）、三陰性乳腺癌的臨床研究也在進行中。廣泛的適應(yīng)癥潛力造就了市場空間的持續(xù)擴大，2020年奧拉帕利銷售額已經(jīng)突破25億美元。2021年，PARP抑制劑家族又迎來新成員，百濟神州帕米帕利獲批上市，4家PARP抑制劑角逐國內(nèi)市場。
然而，PARP抑制劑的開發(fā)也并非順風順水。大約20年前，Steve Jackson教授和他團隊著手尋找可以阻斷DNA修復途徑的藥物，并在英國癌癥研究中心和劍橋大學的幫助下，成立了KuDOS Pharmaceuticals。2005年4月，KuDOS與Alan Ashworth等科學家合作，在《Natrue》發(fā)表一類潛在藥物的新研究，證明PARP抑制劑可以抑制攜帶BRCA1/2缺陷的乳腺癌細胞生長，對小鼠BRCA相關(guān)腫瘤的測試也獲得類似的結(jié)果。這也是 PARP 抑制劑第一次顯示出有望用于乳腺癌治療的潛力。
2006年，阿斯利康收購了KuDOS Pharmaceuticals，將KU-0059436更名為AZD-2281，也就是后來的奧拉帕利，并推進這個藥物用于癌癥治療的臨床試驗。然而，臨床結(jié)果卻令人失望，沒有顯示OS的獲益，阿斯利康甚至擱置了該藥物開發(fā)。直到針對BRCA基因缺陷晚期卵巢癌患者中分析獲得的鼓舞性數(shù)據(jù)，才重新開啟了奧拉帕利的拓展之路。
奧拉帕利之后，阿斯利康再次加大在該領(lǐng)域的布局，開發(fā)了新一代PARP抑制劑AZD5305。AZD5305進一步實現(xiàn)高度選擇性，精準靶向抑制PARP1而不抑制PARP2，有望避免因奧拉帕利抑制PARP2而表現(xiàn)出的血液毒性等不良事件。
PARP之外，雖然DNA-PK、WEE1、ATR、ATM等靶標尚未有藥物上市，不過也是吸引了眾多企業(yè)布局。在這些領(lǐng)域，阿斯利康同樣也有多個產(chǎn)品。
European Oncology & Haematology. 2018;14(Suppl 1):2–7
PARP7/14、Pol θ、Cdc7、RAD51、PARG等后起新秀在DNA損傷反應(yīng)中的作用也在逐步得到確證，多個創(chuàng)新靶標的相關(guān)藥物也已經(jīng)開啟臨床探索。擺脫了PARP抑制劑在機制上的合成致死限制，損傷反應(yīng)中的創(chuàng)新靶標不僅具備了一定的單藥治療潛力，也存在機制上的協(xié)同?；煛⒎派浏煼?、核素偶聯(lián)藥物等都會造成DNA的損傷，也就促成了與損傷修復途經(jīng)藥物的聯(lián)合增效。適應(yīng)癥的拓展，也勢必會助推市場空間的進一步擴大。
Molecular Cancer (2020) 19:49
https://doi.org/10.1186/s12943-020-01167-9
可以說，阿斯利康通過自主開發(fā)，在損傷修復領(lǐng)域進行了廣泛的產(chǎn)品布局。國內(nèi)企業(yè)之中，英派藥業(yè)是旗幟鮮明地聚焦DNA損傷修復通路，以自主研發(fā)的產(chǎn)品為基礎(chǔ)，在相對成熟的領(lǐng)域構(gòu)建了覆蓋廣泛的DDR產(chǎn)品組合。PARP抑制劑（senaparib/ IMP4297）、Wee1抑制劑（IMP7068）已經(jīng)在全球范圍中開展卵巢癌、前列腺癌、小細胞肺癌等適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。ATR抑制劑IMP9064也獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）I/II期臨床研究許可，ATM抑制劑IMP08、Chk1/2抑制劑IMP10和DNA-PK抑制劑IMP11處于臨床前研究階段。
然而，對于創(chuàng)新性靶標的探索國內(nèi)仍然處于早期階段。如何快速進入損傷修復領(lǐng)域，構(gòu)建自己的優(yōu)勢陣地，交易合作也就成為可以選擇的方式。
創(chuàng)新產(chǎn)品是關(guān)鍵，合作交易做助力
華東醫(yī)藥與Exscientia達成戰(zhàn)略合作，通過人工智能加速針對DNA損傷應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄控制的藥物開發(fā)。作為同屬一個集團的制藥企業(yè)，遠大醫(yī)藥則布局了多款放射性藥物，包括NMPA已經(jīng)批準上市的釔[90Y]樹脂微球，臨床核素偶聯(lián)藥物177Lu-TLX591、TLX250以及TLX101等。盡管雙方作為獨立實體運行，但也不排除合作的可能，前提便是創(chuàng)新產(chǎn)品的潛質(zhì)以及機制上的協(xié)同。
2021年8月，再鼎醫(yī)藥與Schr?dinger公司針對腫瘤DNA損傷響應(yīng)機制在全球范圍內(nèi)達成研發(fā)及商業(yè)化合作。再鼎醫(yī)藥開展這項合作的目的，除了針對DNA損傷反應(yīng)通路開展早期藥物發(fā)現(xiàn)外，也將探索與PARP抑制劑尼拉帕利等現(xiàn)有管線產(chǎn)品的潛在聯(lián)用。雖然，尼拉帕利在臨床治療時不需要檢測BRCA1/2缺陷狀態(tài)，但是，對于不同狀態(tài)的BRCA1/2人群卻也存在獲益差異。因此，DNA損傷反應(yīng)通路產(chǎn)品無疑也是增強尼拉帕利臨床獲益的潛在途徑。
除了國內(nèi)企業(yè)，跨國公司或國外機構(gòu)也在通過合作交易快速介入DNA損傷修復領(lǐng)域。德克薩斯大學MD安德森癌癥中心10月份與Schr?dinger達成合作協(xié)議，共同開發(fā)WEE1抑制劑。AZD1775是阿斯利康在2013年支付默沙東5000萬美元的預付款后獲得的一款WEE1抑制劑，目前仍處于臨床Ⅱ期開發(fā)。盡管AZD1775在臨床試驗中證明有效，但由于治療窗較窄，需要間歇性給藥，可能影響其單用或聯(lián)合治療。就安全性而言，ZN-c3目前顯示了差異性潛質(zhì)，不僅可以實現(xiàn)每日給藥，不良反應(yīng)的發(fā)生比例也較AZD1775有所改善。
或許，正是ZN-c3這種差異化的潛質(zhì)，吸引了葛蘭素史克（GSK）的合作。2021年4月，Zentalis 和GSK達成的臨床合作協(xié)議，將聯(lián)合評估ZN-c3與尼拉帕利在晚期上皮性卵巢癌患者中的治療功效。通過這項合作，GSK也算是再次拓展了DNA損傷修復領(lǐng)域。
此外，諾華近年來也是頻頻布局放射藥物。2017年，以39億美元收購AdvancedAccelerator Applications獲得放射性偶聯(lián)藥物Lutathera（(177镥)镥氧奧曲肽）；2018年10月以21億美元收購Endocyte，再次收獲小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。其中，Lutathera已經(jīng)成功上市，177Lu-PSMA-617也在前列腺癌中取得陽性結(jié)果，其上市申請已被FDA授予優(yōu)先審查。同樣，諾華也是基于放射藥物的協(xié)同機制，開展與Artios Pharma為期3年超13億美元的合作，以發(fā)現(xiàn)并驗證下一代DDR靶標，以增強諾華的放射性配體療法優(yōu)勢。
總之，無論企業(yè)是通過自研加速，還是合作交易，都在持續(xù)布局DNA修復損傷領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物。對于首次布局該領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企，自然也是看中了DDR損傷修復機制藥物的臨床潛力和市場前景。DDR損傷修復機制藥物潛在的廣泛適應(yīng)癥潛力，是藥企進入新領(lǐng)域或鞏固優(yōu)勢領(lǐng)域的有力手段。而對于合作交易，更多的也是考慮藥物的機制協(xié)同，合作交易更多的是在企業(yè)現(xiàn)有產(chǎn)品的基礎(chǔ)上做增益。
滬亞生物與上海醫(yī)藥達成本次合作也是如此。目前，滬亞生物僅有西達本胺和SHP2抑制劑HBI-2376兩個腫瘤產(chǎn)品，DDR損傷修復機制藥物潛在的廣泛瘤種潛力自然也是滬亞增補自身管線產(chǎn)品的考量。而處于臨床前階段的SPH6162，就成了滬亞生物提高資源利用的選擇。
