如果說License-in是拉動(dòng)中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的硬通貨，那么License-out便是中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)成功“出?！薄⒆呦驀?guó)際化的敲門磚。
加速全球化的底層邏輯
自2015年開啟藥政改革以來，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)能力快速提升，藥物創(chuàng)新性和研發(fā)效率的優(yōu)勢(shì)逐漸得到國(guó)外制藥巨頭認(rèn)可，越來越多藥企將創(chuàng)新藥進(jìn)行License-out。
License-out的底層邏輯在于：國(guó)際化、商業(yè)化、差異化，對(duì)處于創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”的國(guó)內(nèi)藥企而言，既是順勢(shì)而為的破局點(diǎn)，也是當(dāng)下亟待解決的問題。
為此，國(guó)內(nèi)藥企紛紛實(shí)施License-in（許可引進(jìn)）或License-out（對(duì)外授權(quán) ）策略。
所謂License-in/License-out，是指“產(chǎn)品”（某項(xiàng)專利或技術(shù)，某種化合物或產(chǎn)品）的引進(jìn)或授權(quán)，而引進(jìn)方需向授權(quán)方支付一定的費(fèi)用（首付款、里程碑付款及銷售提成等）。
區(qū)別于自主研發(fā)，License-in模式的優(yōu)勢(shì)在于：既能彌補(bǔ)自身產(chǎn)品線的短板和業(yè)務(wù)，豐富創(chuàng)新藥產(chǎn)品管線，又能平衡應(yīng)對(duì)創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”，通過打造差異化優(yōu)勢(shì)實(shí)現(xiàn)“彎道超車”。這也是為何近年來國(guó)內(nèi)藥企License-in交易接連創(chuàng)出新高的邏輯所在。
而今，在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥加速發(fā)展的背景下，伴隨著創(chuàng)新藥企業(yè)乘勢(shì)而起以及研發(fā)實(shí)力的增強(qiáng)，逐漸獲得國(guó)際市場(chǎng)的認(rèn)可，從而使得License-out項(xiàng)目數(shù)量激增，交易金額也不斷創(chuàng)造新高。
事實(shí)上，無論是License-in的“引進(jìn)來”，亦或是License-out的“走出去”，都離不開全球化。而加速全球化，對(duì)當(dāng)前處于“內(nèi)卷”的創(chuàng)新藥企業(yè)而言至關(guān)重要。
一方面，盡管目前部分藥企已經(jīng)能自主研發(fā)某些創(chuàng)新產(chǎn)品，但我國(guó)正處于仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵階段，主要采取快速跟隨策略，以研發(fā)Me-too或者M(jìn)e-better藥物為主，繼而會(huì)出現(xiàn)同質(zhì)化嚴(yán)重的現(xiàn)象。
最典型的例子，莫過于已經(jīng)進(jìn)入紅海市場(chǎng)的PD-1單抗。截至目前，國(guó)內(nèi)已有8款PD-1單抗藥物獲批，同時(shí)還有近百個(gè)在研項(xiàng)目。據(jù)西南證券統(tǒng)計(jì)，中國(guó)有85家企業(yè)在研發(fā)或合作研發(fā)PD-1產(chǎn)品，未來2到3年內(nèi)國(guó)內(nèi)PD-1產(chǎn)品數(shù)量將達(dá)到15個(gè)?？梢?，“出海”早已刻不容緩。
另一方面，由于我國(guó)大部分創(chuàng)新藥企業(yè)目前仍未建立起成熟的銷售和營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)，加之對(duì)海外市場(chǎng)也不熟悉，因此市場(chǎng)結(jié)構(gòu)仍以國(guó)內(nèi)為主。
即便是恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、中國(guó)生物制藥、貝達(dá)藥業(yè)等國(guó)內(nèi)知名藥企的海外市場(chǎng)收入占比均不足20%。而美國(guó)、日本等國(guó)家誕生諸多跨國(guó)制藥巨頭的成功經(jīng)驗(yàn)，均深刻地告訴我們：國(guó)際化戰(zhàn)略才是小企業(yè)走向“Big pharma”的必經(jīng)之路。
▲日本醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展模式
數(shù)據(jù)來源：興業(yè)證券研究所整理
身處一個(gè)戰(zhàn)略性市場(chǎng)中，我國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)為了成功“出海”，主要選擇在美國(guó)等地自行申報(bào)NDA/BLA新藥申請(qǐng)或者License-out。
例如，百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼、傳奇生物的CAR-T療法cilta-cel、信達(dá)生物的信迪利單抗等均向美國(guó)FDA提交NDA/BLA上市申請(qǐng)。但期間也會(huì)因?yàn)楦鞣N因素，導(dǎo)致出現(xiàn)FDA延遲審評(píng)的問題。
相較之下，License-out的特點(diǎn)在于：通過與海外藥企的合作，既能在研發(fā)端實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，又能在銷售端借助國(guó)際大藥企的銷售網(wǎng)絡(luò)，使國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥更快地打入國(guó)際市場(chǎng)，并獲得豐厚的現(xiàn)金流回報(bào)。
▲我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)License-out發(fā)展歷程
數(shù)據(jù)來源：興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院整理
總結(jié)來看，License-out無疑是國(guó)內(nèi)藥企快速走向全球化的有效策略。從License-in到License-out的轉(zhuǎn)變，可謂既對(duì)抗了創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”、突破國(guó)內(nèi)市場(chǎng)盈利天花板，又能開辟海外市場(chǎng)，順應(yīng)了加速全球化的趨勢(shì)。
License-out交易火熱
在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈的大背景下，單打獨(dú)斗恐獨(dú)木難支。就連一向自己悶頭搞研發(fā)的“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥，也被迫進(jìn)行License-in 或License-out。這意味著，只有強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合才是發(fā)展王道。
仔細(xì)回顧過去幾年我國(guó)發(fā)生的License-out交易，可見整體呈現(xiàn)出穩(wěn)健上升的態(tài)勢(shì)。
2015年以前，我國(guó)主要是仿制藥為主的階段，國(guó)內(nèi)比較少發(fā)生License-out事件。但是，從2015年開始，國(guó)家頒布了藥品審評(píng)審批改革、上市許可持有人制度（MAH）等一系列利好政策后，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)如雨后春筍般加速崛起，Biotech不斷開拓和嘗試新靶點(diǎn)、新技術(shù)。
特別是2017年6月中國(guó)成為ICH會(huì)員，隨著監(jiān)管體系國(guó)際化（利于國(guó)產(chǎn)藥品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)），Licensed-out項(xiàng)目開始加速涌現(xiàn)。
普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，2020年是醫(yī)藥行業(yè)License-out的元年。這一年，國(guó)內(nèi)License-out項(xiàng)目創(chuàng)出歷史新高，其中部分合作協(xié)議的總額超過了10億美金，首付款也超過1億美金。
數(shù)據(jù)揭示真相，據(jù)美柏資本不完全統(tǒng)計(jì)，中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)在國(guó)家政策變革及資本主推的雙重動(dòng)力下，醫(yī)藥跨境合作（許可交易、跨境投資、跨境并購(gòu)）日趨活躍，2020年實(shí)現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)：醫(yī)藥跨境交易一共113筆，其中資產(chǎn)買入（License-in/投資/JV/并購(gòu)）共71筆，資產(chǎn)賣出（License-out/聯(lián)合開發(fā)/被并購(gòu)）共42筆。相較于2019年，交易數(shù)量增長(zhǎng)迅猛。
▲國(guó)內(nèi)藥企License-out項(xiàng)目數(shù)量（單位：個(gè)）和項(xiàng)目靶點(diǎn)分布情況
資料來源：公司公告，國(guó)盛證券研究所
細(xì)分來看。根據(jù)國(guó)盛證券研報(bào)顯示，PD-1/PD-L1、VEGF等廣譜靶點(diǎn)在License-out的靶點(diǎn)分布中占據(jù)主導(dǎo)位置，后續(xù)如BTK、EGFR、HER2在特定疾病領(lǐng)域具有優(yōu)勢(shì)的靶點(diǎn)也成為企業(yè)授權(quán)的主要靶點(diǎn)。
以“抗癌神藥”PD-1單抗為例。早在2015年，恒瑞醫(yī)藥便與美國(guó)Incyte就PD-1單抗SHR-1210達(dá)成7.7億美元的合作，雖然該項(xiàng)協(xié)議在2018年被迫終止，但也實(shí)現(xiàn)了中國(guó)企業(yè)第一次對(duì)外轉(zhuǎn)讓創(chuàng)新生物藥品；2020年，信達(dá)生物也將自主研發(fā)的信迪利單抗在中國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家許可授權(quán)給禮來，從而獲得累計(jì)超10億美元款項(xiàng)。
▲國(guó)產(chǎn)PD-1海外License-out進(jìn)度
資料來源：公司官網(wǎng)，國(guó)盛證券研究所
從近年來參與License-out項(xiàng)目的企業(yè)看，國(guó)內(nèi)主要授權(quán)方包括恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百濟(jì)神州等研發(fā)實(shí)力強(qiáng)勁的生物制藥企業(yè)，以及天境生物、綠葉制藥、科倫藥業(yè)等轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥企的傳統(tǒng)藥企；海外主要受讓方主要是禮來、艾伯維、默克雪蘭諾等跨國(guó)制藥巨頭。
此外，License-out項(xiàng)目主要以抗腫瘤和抗感染領(lǐng)域?yàn)橹鳌?/span>同時(shí)，項(xiàng)目階段主要集中在臨床前、Ⅲ期臨床和上市階段，且多數(shù)包含開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利，這樣既能規(guī)避臨床早期的風(fēng)險(xiǎn)，又能同時(shí)獲得資本。
2021年，國(guó)內(nèi)License-out交易火熱程度依舊有增無減。據(jù)美柏資本不完全統(tǒng)計(jì)，截至今年上半年，中國(guó)醫(yī)藥跨境交易一共91筆，其中資產(chǎn)賣出（License-out/聯(lián)合開發(fā)/被并購(gòu)）共21筆，單筆交易金額也屢創(chuàng)紀(jì)錄。相較于2020年，今年上半年數(shù)量已經(jīng)超過半數(shù)，今年有望再破新高。
▲2021年上半年中國(guó)醫(yī)藥License-out匯總
來源：美柏資本
License-out交易“競(jìng)速賽”
如今，國(guó)內(nèi)藥企都將發(fā)展的矛頭瞄準(zhǔn)了國(guó)際市場(chǎng)。那么，在這場(chǎng)“競(jìng)速賽”中，究竟誰(shuí)坐上了國(guó)內(nèi)License-out交易總額的頭把交椅呢？
截至2021年8月，國(guó)內(nèi)License-out交易總額排名前列的項(xiàng)目包括維迪西妥單抗、替雷利珠單抗、lemzoparlimab、奧布替尼、伏美替尼等。
1 維迪西妥單抗
2021年6月，維迪西妥單抗獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者，成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC藥物，目前在研適應(yīng)癥覆蓋胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌、膽道癌、肺癌等各類癌種。
2021年8月，榮昌生物將維迪西妥單抗以26億美元授權(quán)給西雅圖遺傳學(xué)公司（Seagen），創(chuàng)下中國(guó)創(chuàng)新藥單藥出海交易金額新紀(jì)錄。根據(jù)協(xié)議，西雅圖基因獲得在榮昌生物區(qū)域以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，榮昌生物將保留在亞洲區(qū)（除日本、新加坡外）進(jìn)行臨床開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。
▲中國(guó)創(chuàng)新藥License-out交易Top10（按交易總額/億美元）
資料來源：醫(yī)藥魔方，國(guó)盛證券研究所
2 替雷利珠單抗
2021年1月，被稱為“PD-1 出海之王”的百濟(jì)神州與諾華簽訂合作協(xié)議，授權(quán)諾華在北美、歐洲和日本開發(fā)、制造和商業(yè)化替雷利珠單抗。
根據(jù)協(xié)議，百濟(jì)神州將獲得6.5億美元的預(yù)付款，至多15.5億美元的注冊(cè)、銷售里程碑付款，以及替雷利珠單抗在授權(quán)地區(qū)未來銷售的特許使用費(fèi)。其中，6.5億美元?jiǎng)?chuàng)下了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海最高首付款紀(jì)錄。
目前，替雷利珠單抗已在中國(guó)獲批五項(xiàng)適應(yīng)癥，同時(shí)在全球開展35項(xiàng)臨床試驗(yàn)，覆蓋非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、胃癌等各個(gè)癌種。
3 CD47單抗lemzoprlimab
2020年9月，天境生物就CD47單抗lemzoprlimab（TJC4）與艾伯維達(dá)成了全球戰(zhàn)略合作，并獲得總額19.4億美元的分期里程碑付款，以及未來全球銷售額中兩位數(shù)比例的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。
除了大分子生物藥以外，奧布替尼、伏美替尼等小分子藥物也在國(guó)內(nèi)License out交易中添了濃墨重彩的一筆。
例如，2020年12月，諾誠(chéng)健華研發(fā)的口服小分子BTK抑制劑奧布替尼獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。之后憑借優(yōu)異的臨床療效，奧布替尼上市不足半年銷售額便達(dá)到1.01億元。2021年7月，諾誠(chéng)健華與渤健（Biogen）就奧布替尼達(dá)成協(xié)議，獲得總價(jià)超9.3億美元的付款金額，這筆交易金額刷新了國(guó)產(chǎn)小分子藥物授權(quán)記錄。
艾力斯研發(fā)的第三代EGFR-TKI小分子靶向藥伏美替尼，于2021年3月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，6月便與ArriVent就伏美替尼在海外市場(chǎng)的開發(fā)及商業(yè)化達(dá)成合作，交易總額達(dá)8.05億美元。
尾聲
棋局落定，近年來交易頻頻的License-out項(xiàng)目，無疑充分證明我國(guó)藥企的研發(fā)能力得到了國(guó)際市場(chǎng)的認(rèn)可。展望未來，License-out事件也只會(huì)有增無減。
【參考資料】
1、興業(yè)證券、國(guó)盛證券、國(guó)海證券研報(bào)
2、美柏資本官網(wǎng)
3、各公司公告、財(cái)報(bào)、官網(wǎng)
文章來源：美柏醫(yī)健
