編者按：對于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)來說，這是最好的時代。但化藥可能不這么想。生物藥內(nèi)卷的今天，恰是真正的臨床導向?qū)懻铡[瘤一直以來就是人類最大的未滿足臨床需求。但對于占據(jù)醫(yī)藥市場份額六成以上（適應癥占比更高）的化藥來說，則有些美人遲暮般的冷清。讓我們擰開現(xiàn)代醫(yī)藥的收音機，謹以此文獻給化藥的摩登年代。2021年10月，澳大利亞昆士蘭大學在柳葉刀上在線發(fā)表了關(guān)于新冠疫情大流行下，世界各地的重度抑郁癥和焦慮癥激增的研究。該研究首次評估了新冠疫情對重度抑郁癥和焦慮癥產(chǎn)生的全球影響。
研究顯示，疫情爆發(fā)前，估計2020年全球重度抑郁癥患者數(shù)可達1.93億人，然而由于疫情2020年全球重度抑郁癥的病例增加了5320萬人，達到了2.46億人，其中受疫情打擊最嚴重的國家患病率上升幅度最大。
事實上，早在公元前2600年，古埃及的文獻中便出現(xiàn)了“抑郁癥”一詞，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也曾記載過“郁癥”。在人類與抑郁癥對抗的歷史中，抑郁癥復雜的病因為醫(yī)藥研發(fā)人員出了一個大難題。
20世紀50年代以前，抑郁癥并沒有真正有效的治療方法，談心療法一直在抑郁癥的治療中占據(jù)主導地位，藥物治療則被視為下策。一些臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，使用鴉片酊（tinctura opii）治療可以部分緩解抑郁癥患者的痛苦和焦慮等癥狀，但它不能緩解抑郁情緒本身或降低自殺傾向。直到1959年丙咪嗪（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAs）的發(fā)現(xiàn)，對抑郁癥的初步病因?qū)W理論的形成具有基礎(chǔ)性意義，但由于TCA類藥物的不良反應嚴重，逐漸被新涌現(xiàn)的產(chǎn)品所替代。不過，丙咪嗪能影響5- HT系統(tǒng)這一特點引起了研發(fā)人員的注意，1967年，Coppen發(fā)現(xiàn)給予動物色氨酸（5-HT的前體）可增強單胺氧化酶抑制劑的抗抑郁作用，因此提出5-HT在抑郁癥中是比去甲腎上腺素更重要的神經(jīng)遞質(zhì)。1969年，基于TCAs可以阻止突觸前神經(jīng)元對5-HT的再攝取這一發(fā)現(xiàn)，Lapin和Oxenkrug提出了抑郁癥病因的5-羥色胺能假說。基于5-羥色胺能假說，通過抑制神經(jīng)細胞對5-HT的重攝取，提高其在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的低落情緒并降低副作用，Eli Lily開始了漫長的5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）研發(fā)之路。發(fā)現(xiàn)之初，質(zhì)疑聲迭起
最初，禮來成立了“血清素-抑郁癥”小組，由Fuller、WongMolloy和Rathbun研究員牽頭。1970年，Molloy和Robert Rathbun開始合作尋找不具有心臟毒性（TCAs的不良反應）和抗膽堿能特性的潛在抗抑郁藥物。Molloy領(lǐng)導的研究發(fā)現(xiàn)苯海拉明和其他抗組胺藥物能夠增強去甲腎上腺素的升壓反應并抑制單胺攝取。此外，在一項標準的抗抑郁試驗中，苯海拉明在阻斷四苯肼誘導的小鼠上瞼下垂方面顯示出與丙咪嗪和阿米替林相當?shù)男Ч?。Molloy合成了苯氧苯丙胺系列作為苯海拉明的類似物，Wong從其中選擇了五個苯氧苯丙胺系列和兩個萘氧基類似物進行體外抑制單胺攝取的活性測試。1972年7月24日，該團隊匯總這些芳氧苯丙胺的構(gòu)效關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，氟西汀是最有效和最具選擇性的5-HT重攝取抑制劑。1974年研發(fā)團隊在美國實驗生物學聯(lián)合會和美國藥理學與實驗治療學會年會上首次披露了氟西汀的相關(guān)藥理學研究。他們認為，氟西汀不僅可以作為工具藥物來探索5-HT在各種生理和內(nèi)分泌過程中的作用，它還是一個極具潛力的抗抑郁藥物。然而，由于氟西汀在當時的抑郁癥動物模型如強迫游泳試驗和阿樸嗎啡誘導的低溫試驗中的確沒有明顯的活性，并且不能產(chǎn)生藥理學家所知道的類似TCAs的行為效應，因此氟西汀的抗抑郁潛力頻頻被質(zhì)疑。
Figure 1. Chemical formula of fluoxetine (left); Affinity of fluoxetine to various neurotransmitter receptors (right)2
幸運的是，Asberg和他的同事及時發(fā)表了一篇文章，他們發(fā)現(xiàn)20例抑郁癥患者口服50 mg抗抑郁藥物去甲替林，每日3次，治療3周后，腦脊液中5-HIAA（5-HT的代謝物）濃度顯著降低，但是下降幅度與去甲替林的血藥濃度無關(guān)。因此，他們認為內(nèi)源性抑郁癥患者中可能存在一個亞組，其5-HT功能缺陷，與當時可用的藥物相比，選擇性對5-HT起作用的藥物對這些患者的幫助更大，這一發(fā)現(xiàn)使禮來的科學家們備受鼓舞。
Figure 2. Metabolic pathway of tryptophan (5-HIAA: 5-hydroxyindoleacetic acid)3
1973年，禮來中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究委員會在了解到氟西汀的實驗室發(fā)現(xiàn)后，建議成立一個項目小組，以指導后續(xù)的產(chǎn)品開發(fā)。然而，在鼠和狗體內(nèi)展開的毒理學研究發(fā)現(xiàn)，使用氟西汀治療后動物會患上磷脂病，關(guān)于氟西汀的安全性研究被迅速擱置。經(jīng)過9個月的思考無果后，研究團隊向FDA的神經(jīng)藥理學部門進行了咨詢，這才得知陽離子兩親分子可引起磷脂在組織中的可逆積累。而且據(jù)了解，市面上確有幾種藥物會引起動物磷脂中毒，但在人體中沒有發(fā)現(xiàn)中毒現(xiàn)象。因此，研究小組建議恢復氟西汀的安全性研究。到1976年，動物安全性研究結(jié)束，禮來向FDA提交了關(guān)于氟西汀的新藥臨床試驗（IND）申請。1976年，禮來臨床研究員Lemberger首次將氟西汀用于人體，受試者對氟西汀的耐受性良好，用藥劑量高達90 mg，采用氟西汀治療的受試者血小板攝取5-HT受到抑制，重復給藥后血小板中5-HT含量下降。這一研究首次證明了氟西汀可在人體中選擇性且有效地抑制血小板對5-HT的吸收，并且對心血管系統(tǒng)沒有明顯的腎上腺素能影響。隨著I期臨床研究的成功完成，團隊已準備將氟西汀推進II期臨床。然而，禮來當時有其他優(yōu)先考慮的候選藥物，并且缺乏經(jīng)驗豐富的精神病學臨床研究員，因此，氟西汀在抑郁癥患者中的II期試驗幾乎停止。僅有針對抑郁癥患者進行的規(guī)模相對較小的氟西汀治療研究，遺憾的是該藥物無效。這無疑讓密切參與此項目的人大為失望。不過，研究小組隨后被告知，試驗的失敗可能與參與的患者類型有關(guān)，這些患者即便采用其他抗抑郁法治療也非常難起效。得知這個消息后，研究小組決定繼續(xù)開發(fā)氟西汀，并在一組難治性抑郁癥患者中重復這項研究。經(jīng)過長時間的尋找，禮來聘請了一位年輕的精神科醫(yī)生作為臨床研究員。他用了近兩年的時間在美國尋找合適的機構(gòu)進行氟西汀的臨床試驗。然而，他在臨床研究開始前離開了禮來。禮來不得不重新尋找合適的臨床研究員，直到著名的藥理學家Slater，同時也是一位臨床研究經(jīng)驗豐富的醫(yī)生答應協(xié)助該項目，氟西汀的II期研究才得以進行。就在Slater醫(yī)生退休之前，在抑郁癥患者中進行的開放標簽研究結(jié)果不負眾望。Stark是一名藥理學家，他在接手了氟西汀的III期臨床研究項目后便迅速地將試驗確定下來并取得了成功。氟西汀被證明對治療重度抑郁癥有效，副作用比TCAs少，包括低水平的口干、視力模糊、便秘、體位性低血壓、嗜睡和鎮(zhèn)靜。更為重要的是，氟西汀不會像服用高劑量的TCA類藥物那樣對心臟的電導率產(chǎn)生直接影響。1983年禮來向FDA提交氟西汀新藥申請（NDA）之時，Astra Pharmaceuticals在Carlsson小組的幫助下，已于1982年將SSRI藥物齊美利定（Zelmid）引入歐洲，用于治療抑郁癥。禮來原以為自己已經(jīng)失去了第一個上市的機會，但齊美利定由于嚴重的副作用，即Guillain-Barré綜合征而不得不退出市場，并且Astra Pharmaceuticals終止了所有關(guān)于SSRIs的研究。因此，禮來重燃起對氟西汀的信心。大約在氟西汀的NDA提交2年后，1985年10月FDA咨詢委員會才考慮其是否值得批準。盡管有人質(zhì)疑氟西汀可能產(chǎn)生類似于齊美利定的副作用，但禮來認為，氟西汀與齊美利定的分子結(jié)構(gòu)明顯不同，而這種Guillain-Barré綜合征很可能是齊美利定特有的，最終說服了咨詢委員會成員。等待FDA的最終批準是個漫長的過程，由于當時正好是圣誕節(jié)，團隊是在1987年12月29日通過當?shù)仉娨曅侣劜诺弥狥DA批準氟西汀作為抗抑郁藥物上市的消息。1988年1月，氟西汀終于以百憂解（Prozac）這一商品名上市。從第一次在大鼠腦神經(jīng)末端區(qū)分5-HT攝取和去甲腎上腺素攝取的動力學研究，到第一次表明氟西汀是一種有效的、選擇性的體外5-HT攝取抑制劑的研究，再到最終獲批上市，氟西汀的研發(fā)歷程超過了16年。
Figure 3. Timeline of the key milestones that led to the development of Prozac and other SSRIs4
臨床上選擇抑郁癥的治療藥物需要同時考慮安全性和有效性兩個方面。一項為期5周的多中心雙盲隨機對照試驗比較了氟西汀與TCA類藥物阿米替林在治療重度抑郁癥方面的療效。結(jié)果表明，136例門診患者采用氟西汀與阿米替林治療總體療效相當，4周后二者的響應率（HAM-D21總分降低≥50%）分別為46.7%和66.0%（p=0.039），緩解率（HAM-D21總分≤7）分別為18.3%和28.3%（p=0.209）。氟西汀（87.7%）治療組的完成度高于阿米替林（66.2%），具有極顯著性差異，并且安全性更高，由于不良反應而終止治療的患者數(shù)占6.2%，而阿米替林組高達22.5%（p=0.007）。Table 1. Reasons for study discontinuation5
一項納入140例復發(fā)性單極重度抑郁癥患者，為期48周的雙盲試驗結(jié)果表明，氟西汀20 mg/天對抑郁癥復發(fā)率的降低改善明顯，復發(fā)率為20%（安慰劑組：40%，p=0.010），無癥狀期明顯更長（氟西汀：295天，安慰劑：192天，p=0.002），患者在治療期間耐受性良好。
Table 2. Treatment-emergent adverse events during the double-blind maintenance phasea 6
a: Adverse events occurring in ≥10% of patients. Data are presented as N (%)；b: Statistically significantly greater incidence between treatment groups (2, p=0.013)
作為抑郁癥治療的破局之藥，氟西汀的上市開創(chuàng)了抑郁癥藥物治療的新時代，至今仍是被用于一線的經(jīng)典藥物。該藥于1995年4月進入中國市場，到2002年，我國TCAs使用頻率為41.9%，SSRIs為44.5%，在中國29種抗抑郁藥物中，氟西汀的使用頻率最高?；仡櫰溲邪l(fā)歷程，只有數(shù)十年如一日的堅守方能在波詭浪譎的新藥市場中博得一番天地。參考文獻：
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文章來源：醫(yī)藥魔方
