以AAV為載體的基因治療正在成為多種難治性疾病新的治療策略。
目前，在全球范圍內(nèi)已有多個(gè)基因治療產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，如，Luxturna（（AAV-2腺相關(guān)病毒），用于治療RPE65基因突變造成的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，一針持續(xù)4年；CAR-T細(xì)胞則用于治療多種惡性血液腫瘤。
國內(nèi)也有治療不同適應(yīng)癥的多種基因治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段。其中已經(jīng)有療法上市的腺相關(guān)病毒載體成為國內(nèi)外的熱點(diǎn)。
隨著基因治療技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床研究的不斷深入，以AAV為載體的基因治療還將為哪些難治性疾病提供新的治療策略？基因治療的安全性如何保證？
巨頭入局，已上市三款藥物
基因病毒載體有慢病毒載體、腺病毒載體、腺相關(guān)病毒載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、桿狀病毒載體等，其中腺相關(guān)病毒載體應(yīng)用較廣。從ClinicalTrails.gov上注冊以AAV為載體的基因治療臨床試驗(yàn)的數(shù)量的變化可見AAV目前的熱度，從2019年9月的190個(gè)增長到2021年7月的256個(gè)。靶器官為肝臟的靜脈注射基因療法用于治療代謝和血液病、帕金森病、A型和B型血友病是目前國際臨床研究在研最熱的3個(gè)主要適應(yīng)證。
目前，三款以重組AAV為載體的基因治療藥物已獲批上市。
Glybera于2012年在歐盟上市，使用的血清型是AAV1，主要治療脂蛋白酯酶缺乏癥（LPLD）由于其高昂的治療費(fèi)用，由荷蘭UniQure公司（前身是阿姆斯特丹分子治療公司，1998年從阿姆斯特丹大學(xué)獨(dú)立出來）開發(fā)，目前已經(jīng)退市。
另外兩個(gè)在美國上市的AAV治療產(chǎn)品分別以AAV2和AAV9為載體，治療眼部疾病（就是和肌肉萎縮癥。治療眼部疾病就是上文提及的Luxturna。
2019年美國FDA又批準(zhǔn)了諾華旗下AveXis的Zolgensma上市，主要治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），這是一種會導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)元喪失和肌肉萎縮的遺傳性疾病。SMA患者2歲以前死亡，或必須終身依賴人工呼吸機(jī)。每10萬名幼兒中就有1至2人患這種疾病。Zolgensma一次治療費(fèi)用210萬美元，刷新了當(dāng)時(shí)的最貴藥物的記錄。
2021年9月艾伯維高達(dá)17.5億美元購買AAV項(xiàng)目RGX-314更是讓AAV項(xiàng)目在國內(nèi)備受關(guān)注。RGX-314是一種潛在的一次性基因療法，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性 (wAMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變 (DR) 和其他慢性視網(wǎng)膜疾病。
艾伯維將向REGENXBIO支付 3.7 億美元的預(yù)付款，REGENXBIO有可能獲得高達(dá)13.8 億美元的額外開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑。REGENXBIO和艾伯維將平均分享 RGX-314 在美國的凈銷售額的利潤。該交易預(yù)計(jì)將于 2021 年底完成。
RGX-314由 NAV AAV8 載體組成，該載體編碼旨在抑制血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 的抗體片段。目前臨床治療使用較多的雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普都是VEGF靶點(diǎn)。而RGX-314作為一款基因療法，將編碼anti-VEGF抗體片段的基因送入細(xì)胞，注射一次可以最多管治療wAMD2年，相較于目前上市的單抗的注射頻次，依從性會大幅度上升。
國內(nèi)布局：罕見病與眼科疾病
目前國內(nèi)的AAV企業(yè)目前的產(chǎn)品戰(zhàn)略也是跟隨美國已上市的方向，主要有兩類，一類是罕見??；由于AAV的全身用藥的安全性依然并不明朗，眼科疾病作為局部用藥相對比較封閉，另一類企業(yè)就選擇眼科適應(yīng)癥，除了黃斑病變還有各種罕見病。
國內(nèi)企業(yè)目前AAV的項(xiàng)目主要是在臨床階段，立足于國外已獲批或國外進(jìn)度較前的產(chǎn)品的me-too或me-better，大部分項(xiàng)目都是罕見病為主。
全身罕見病領(lǐng)域比較出名的AAV企業(yè)有信念醫(yī)藥。信念醫(yī)藥全資子公司上海信致醫(yī)藥科技有限公司自主研發(fā)的BBM-H901注射液臨床試驗(yàn)申請獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，適用于預(yù)防血友病B（先天性凝血因子IX缺乏癥）的成年男性患者出血，BBM-H901是中國境內(nèi)第一個(gè)獲批進(jìn)入注冊臨床試驗(yàn)的血友病AAV（腺相關(guān)病毒）基因治療藥物，同時(shí)也是一款全身給藥的罕見病基因療法。
在眼科罕見病方面，3月紐福斯的治療Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）患者的NR082成為國內(nèi)首個(gè)獲得臨床試驗(yàn)許可的眼科體內(nèi)基因治療藥物，再到7月嘉因生物啟動SMA基因治療的IIT臨床研究，乃至9月初朗昇生物啟動先天性黑矇癥基因療法LX101的臨床研究，國內(nèi)的眼科AAV領(lǐng)域2021年在國內(nèi)可謂是多點(diǎn)開花。此外，紐福斯的NR082已被美國FDA授予孤兒藥稱號。
黃斑病變方面，紐福斯的NFS-10、領(lǐng)諾醫(yī)藥的LIN-2003是含VEGF的雙抗的AAV，因諾惟康是VEGF的AAV，上述項(xiàng)目目前都在臨床前階段。含VEGF雙抗的概念預(yù)計(jì)是借鑒了羅氏faricimab，faricimab是VEGF+ANG2雙靶點(diǎn)，2021年6月和7月，日本和美國分別提交了濕性年齡相關(guān)性黃斑變性糖和尿病性黃斑水腫的NDA申請，faricimab在國內(nèi)也啟動了Ⅲ期臨床研究。
指導(dǎo)原則尚未落地，安全性風(fēng)險(xiǎn)高
2020年9月，CDE陸續(xù)開始發(fā)布關(guān)于基因治療的指導(dǎo)原則，但截止至2021年11月23日依然沒有一個(gè)轉(zhuǎn)正。
基因治療的安全性一直是業(yè)界所關(guān)注的。
第一波的基因治療浪潮發(fā)生在上世紀(jì)的1990年。美國國立衛(wèi)生研究院的William French Anderson醫(yī)生利用逆轉(zhuǎn)錄病毒將正常的腺苷脫氨酶（ADA）基因，遞送到從患者體內(nèi)分離的T細(xì)胞中，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，用于治療ADA缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥的兒童。
然而在1999年，18歲的鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺陷患者在一項(xiàng)以腺病毒為載體將缺失的基因?qū)е委煹呐R床試驗(yàn)中，腺病毒卻引發(fā)了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致在接受治療的4天后就因?yàn)槎嗥鞴偎ソ唠x世。隨后FDA陸續(xù)關(guān)停了多項(xiàng)基因治療的相關(guān)研究，這一事件也直接宣告了第一波基因治療浪潮的終結(jié)。
2020年，Orchard Therapeutics宣布暫時(shí)下架其已被批準(zhǔn)用于治療ADA-SCID（嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥）的γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體基因療法Strimvelis，主要是因?yàn)橐晃蛔钤缬?016年接受了Strimvelis同情治療的ADA-SCID患者被診斷患有T淋巴細(xì)胞白血病的不良事件。
2020年6月，因?yàn)榘l(fā)生第二起患者因?yàn)閿⊙Y死亡案例，安斯泰來基因療法管線主要候選產(chǎn)品之一的X-連鎖肌小管性肌?。╔LMTM）基因療法AT132（AAV載體8）宣布暫停臨床研究。
2021年4月，專注于嚴(yán)重眼病和罕見疾病基因治療公司Adverum發(fā)布公告稱，其新型基因療法候選藥物ADVM-022在針對糖尿病性黃斑水腫（DME）患者Ⅱ期INFINITY臨床開發(fā)中，出現(xiàn)低滲性（與臨床相關(guān)眼壓下降）的嚴(yán)重不良反應(yīng)，造成患者用藥眼失明。
2021年9月，美國生物技術(shù)公司BioMarin的AAV基因療法BMN307的一個(gè)一期臨床因?yàn)榕R床前動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致癌風(fēng)險(xiǎn)而被FDA叫停，BMRN同時(shí)也停止了美國以外患者的入組。
基因治療通過引起人體的永久或長期的變化達(dá)到治療效果，這些變化在體內(nèi)長期存在，可能增加不可預(yù)測的風(fēng)險(xiǎn)如遲發(fā)性不良反應(yīng)等，這意味著基因治療上市后長期隨訪臨床研究才有可能知道遲發(fā)性的不良反應(yīng)是什么。
很多基因治療載體的基因整合不會指向基因組的特定位點(diǎn)，可能在整合位點(diǎn)處產(chǎn)生插入突變、或激活整合位點(diǎn)附近的原癌基因等，進(jìn)而破壞重要基因功能或增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，例如，國外已有多項(xiàng)研究報(bào)告在接受了使用γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因修飾細(xì)胞治療的受試者中發(fā)生白血病。
《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》特別提到，針對不同類型的基因治療產(chǎn)品的長期隨訪臨床研究建議：具有基因組整合活性的載體（例如γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體）和轉(zhuǎn)座子元件建議觀察不短于15年；可以產(chǎn)生持續(xù)感染、或有潛伏再激活風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)菌或病毒載體（如單純皰疹病毒）建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)（感染或再激活）；基因編輯產(chǎn)品建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)；腺相關(guān)病毒載體建議觀察5年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)。
由此可見，投資基因療法還有安全性的風(fēng)險(xiǎn)，而且即使一年的臨床觀察完成了，仍有可能在上市后才發(fā)現(xiàn)其風(fēng)險(xiǎn)。難怪一直非常看好基因治療的諾華公司重整基因療法部門，在2021年9月發(fā)生人事“風(fēng)暴”：掌門人離開，多位高管涌向新的創(chuàng)業(yè)公司，剩余員工分散至其他部門。
外資準(zhǔn)入限制拉高估值？
當(dāng)前國內(nèi)基因公司的估值普遍高，有分析認(rèn)為，一部分原因來自對外資的準(zhǔn)入限制。
紐福斯作為眼科AAV國內(nèi)目前跑得最快的企業(yè)，2021年2月完成4億人民幣B輪融資，國方資本及華新投資共同領(lǐng)投，現(xiàn)有股東紅杉資本中國基金和北極光創(chuàng)投持續(xù)加注。
國內(nèi)AAV企業(yè)天使輪一般融資都是千萬級別，5000萬元以下，研發(fā)團(tuán)隊(duì)履歷漂亮的很快就融到資。A輪的融資基本再1億到2億的額度。
基因公司融資不難的其中一個(gè)原因是外資限制準(zhǔn)入。
外商投資準(zhǔn)入禁止主要體現(xiàn)在“人體干細(xì)胞、基因診斷與治療技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用”從2007年開始，一直被列入《外商投資產(chǎn)業(yè)指導(dǎo)目錄》中的禁止類；2018年至2020年期間，則被列入《外商投資準(zhǔn)入特別管理措施（負(fù)面清單）》中的禁止項(xiàng)。
人類遺傳資源監(jiān)管也對基因治療的項(xiàng)目慎之又慎?！度祟愡z傳資源管理?xiàng)l例》及《生物安全法》均明確規(guī)定，境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)（簡稱“外方單位”）不得在我國境內(nèi)采集、保藏我國人類遺傳資源，不得向境外提供我國人類遺傳資源。外方單位需要利用我國人類遺傳資源開展科學(xué)研究活動的，應(yīng)當(dāng)采取與我國科研機(jī)構(gòu)、高等學(xué)校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)（簡稱“中方單位”）合作的方式進(jìn)行，并應(yīng)當(dāng)取得科技部的行政許可，但為獲得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國上市許可，在臨床機(jī)構(gòu)利用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗(yàn)、不涉及人類遺傳資源材料出境的，不需要審批。但是，合作雙方在開展臨床試驗(yàn)前，應(yīng)當(dāng)將擬使用的人類遺傳資源種類、數(shù)量及其用途向國務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門備案。
也許是監(jiān)管的需要，凱特的CART T益基利侖賽注射液（FKC876）也是和復(fù)星組成合資公司復(fù)星凱特后在國內(nèi)申報(bào)上市的。
諾華基因療法zolgensma10月21日在我國遞交臨床試驗(yàn)申請已獲得受理。目前全球已獲批3款SMA療法，除了Zolgensma，還包括渤健的Spinraza以及羅氏的Evrysdi，后兩款都已在國內(nèi)獲批，但只有Zolgensma是基因療法。Zolgensma會否成為國內(nèi)首個(gè)進(jìn)口獲批的AAV基因療法，仍待觀察。
文章來源：E藥經(jīng)理人
