12月8日，騰盛博藥旗下控股公司騰盛華創(chuàng)抗新冠病毒中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法（以前稱BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法）獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）應(yīng)急批準(zhǔn)。該聯(lián)合療法的獲批不僅意味著中國(guó)迎來(lái)了首款新冠病毒中和抗體治療藥物，也標(biāo)志著中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)和科研人員在新冠中和抗體的研發(fā)中實(shí)現(xiàn)了“零”的突破。眾所周知，一款新藥的誕生至少需要10年左右的時(shí)間。而此次獲批的安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到獲批僅用了不到20個(gè)月的時(shí)間。那么，這款新冠中和抗體聯(lián)合療法何以能在這么短的時(shí)間內(nèi)獲批？在疫情期間，它的開(kāi)發(fā)又經(jīng)歷了哪些特殊的挑戰(zhàn)？本文中，讓我們一起來(lái)回顧下中國(guó)首款新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物的誕生之旅。圖片來(lái)源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制作與時(shí)間賽跑，4個(gè)月拿到IND批件時(shí)鐘撥回到2020年初的冬天，一場(chǎng)突如其來(lái)的新冠疫情打亂了我們的正常生活。面對(duì)一種前所未知的新冠病毒，許多生物醫(yī)藥公司和研究者都第一時(shí)間投身到了這場(chǎng)沒(méi)有硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)中。小分子抗病毒藥物、新冠疫苗、中和抗體……，科學(xué)家們紛紛從不同的領(lǐng)域著手，以求盡快找到應(yīng)對(duì)新冠疫情的方法，騰盛博藥就是其中的一員。“騰盛博藥致力于針對(duì)重大感染性疾病以及其它重大公共衛(wèi)生疾病開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法。在傳染病研究領(lǐng)域，尤其是呼吸道病毒藥物研發(fā)領(lǐng)域，我們擁有豐富的研究經(jīng)驗(yàn)。新冠疫情爆發(fā)后，公司毫不猶豫地決定進(jìn)行新冠中和抗體療法的開(kāi)發(fā)，希望用我們的所長(zhǎng)為人類抗擊疫情貢獻(xiàn)一份力量?！彬v盛博藥高級(jí)副總裁兼生物制藥部門負(fù)責(zé)人朱青博士在接受藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)采訪表示。 提到中和抗體，大家最熟悉的可能是它的中和功能。中和抗體通過(guò)與病毒表面的特異性抗原相結(jié)合，防止它們與細(xì)胞上表達(dá)的受體相結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而防止病毒感染尚未受到感染的細(xì)胞。以針對(duì)新冠病毒的中和抗體為例，多款抗體都靶向新冠病毒刺突蛋白的受體結(jié)合域（RBD）。RBD是刺突蛋白與細(xì)胞上的ACE2受體結(jié)合的關(guān)鍵蛋白域，通過(guò)阻斷它們之間的相互作用可以防止新冠病毒感染人體細(xì)胞。▲中和抗體阻止病毒感染細(xì)胞示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[4]）談及中和抗體的優(yōu)勢(shì)，朱青博士表示：“與疫苗相比，中和抗體不但可用于治療受到新冠病毒感染的患者，而且能夠作為預(yù)防性療法，給容易受到感染的高危人群提供被動(dòng)免疫能力。在預(yù)防性療法方面，中和抗體的優(yōu)勢(shì)還體現(xiàn)在患者接受注射后能夠立即生效，對(duì)那些不能對(duì)疫苗產(chǎn)生足夠免疫應(yīng)答的人群（例如老年人和免疫系統(tǒng)受到抑制的患者）同樣有效?！?/span>為何從一開(kāi)始就選擇了“雞尾酒”聯(lián)合療法，則是源于騰盛博藥團(tuán)隊(duì)豐富的抗病毒藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。“新冠病毒是RNA病毒，從歷史經(jīng)驗(yàn)及病毒學(xué)原理來(lái)看，RNA病毒的突變率一般都很高，因此在設(shè)計(jì)之初，我們就決定開(kāi)發(fā)‘雞尾酒’療法，也就是希望通過(guò)具有不同作用機(jī)制的中和抗體聯(lián)合用藥，來(lái)預(yù)防未來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)的病毒突變情況?！敝烨嗖┦拷榻B道。這是一個(gè)與時(shí)間賽跑的過(guò)程。為了能夠以最快的速度找到合適的中和抗體，騰盛博藥決定通過(guò)合作來(lái)加快研發(fā)進(jìn)程。在快速調(diào)研后，騰盛博藥發(fā)現(xiàn)清華大學(xué)張林琦教授與深圳市第三人民醫(yī)院張政教授的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)從中國(guó)被治愈的COVID-19患者中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)具有治療COVID-19潛力的全人源單克隆中和抗體。于是，三方很快建立了合作，于2020年初共同成立騰盛華創(chuàng)以推動(dòng)中和抗體的研發(fā)。遠(yuǎn)在美國(guó)的朱青博士也立刻趕回中國(guó)，日夜奮戰(zhàn)參與到研究中。在多方的齊心協(xié)力下，研究人員終于篩選出了兩款具有不同結(jié)合位點(diǎn)的新冠中和抗體——安巴韋單抗和羅米司韋單抗。據(jù)朱青博士介紹，安巴韋單抗和羅米司韋單抗是兩款非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合新冠病毒刺突蛋白中和抗體，對(duì)新冠病毒均具有高度中和活性。此外，研究人員還應(yīng)用了生物工程技術(shù)，以降低抗體介導(dǎo)依賴性增強(qiáng)作用的風(fēng)險(xiǎn)，并通過(guò)對(duì)每種抗體的可結(jié)晶片段區(qū)域（Fc段）進(jìn)行修飾，以延長(zhǎng)抗體的半衰期，以期獲得更持久的治療效果。基于這樣的抗體設(shè)計(jì)，由安巴韋單抗和羅米司韋單抗組成的“雞尾酒”療法可以非競(jìng)爭(zhēng)性地識(shí)別新冠病毒刺突蛋白R(shí)BD中獨(dú)特的表位，減少在抗體治療過(guò)程中產(chǎn)生抗藥性病毒的機(jī)會(huì)，進(jìn)而增加抗體與未來(lái)病毒變種結(jié)合的可能性。2020年7月，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）批準(zhǔn)，成為了當(dāng)時(shí)全球范圍內(nèi)最早進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新冠中和抗體之一?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">從抗體的最初篩選到開(kāi)始人體試驗(yàn)，我們只用了不到4個(gè)月時(shí)間。在新藥研發(fā)領(lǐng)域，尤其是在抗病毒抗體的藥物研發(fā)領(lǐng)域，這一速度幾乎是前所未有的?！敝烨嗖┦可钣懈杏|地說(shuō)到。圖片來(lái)源：騰盛博藥提供，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制作通常情況下，獲得臨床批件后，研究人員就可以招募患者開(kāi)展臨床研究。但隨著2020年7月中國(guó)的疫情得到基本控制，新冠患者越來(lái)越少，這意味著臨床試驗(yàn)很難再招募到患者。因此，騰盛博藥團(tuán)隊(duì)決定暫停中國(guó)的臨床研究，轉(zhuǎn)移至美國(guó)進(jìn)行安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。做出這個(gè)決定并不容易，因?yàn)檫@意味著人力、物力、財(cái)力等多方面的壓力和挑戰(zhàn)，但騰盛博藥團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有猶豫。2020年9月，朱青博士回到美國(guó)，開(kāi)始主導(dǎo)安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法的臨床申報(bào)和研究開(kāi)展。盡管彼時(shí)在美國(guó)開(kāi)展新冠抗體臨床研究項(xiàng)目較多，患者招募面臨競(jìng)爭(zhēng)壓力，但得益于該聯(lián)合療法在健康人群中取得的良好安全性數(shù)據(jù)，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）的支持和資助，使得這一研究（ACTIV-2）得以快速推進(jìn)。ACTIV-2是一項(xiàng)全球多中心的2/3期臨床試驗(yàn)，在美國(guó)、巴西、南非、墨西哥、阿根廷和菲律賓等全球多個(gè)臨床試驗(yàn)中心開(kāi)展，其中3期臨床試驗(yàn)部分在全球入組了847位受試者。而今年6月以來(lái)，隨著中國(guó)新冠疫情在多地點(diǎn)狀出現(xiàn)，騰盛博藥也在中國(guó)啟動(dòng)了安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法在中國(guó)的2期臨床。安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法的治療優(yōu)勢(shì)也在臨床試驗(yàn)中得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證。ACTIV-2研究3期最終臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法將臨床進(jìn)展為重度疾病高風(fēng)險(xiǎn)的COVID-19門診患者的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低80%；對(duì)早期開(kāi)始接受治療（癥狀出現(xiàn)后5天內(nèi)）的受試者，與晚期開(kāi)始接受治療（癥狀出現(xiàn)后6至10天內(nèi)）的受試者相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗治療組均觀察到顯著的住院和死亡率降低。而且，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法在安全性上也顯著優(yōu)于安慰劑組。在2021年9月30日舉辦的2021年美國(guó)感染性疾病周（IDWeek）年會(huì)上，騰盛博藥通過(guò)口頭報(bào)告形式公布了ACTIV-2研究3期的出色中期數(shù)據(jù)?；谶@一積極的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，騰盛博藥在今年10月初向美國(guó)FDA提交了安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法的緊急使用授權(quán)（EUA）申請(qǐng)，并同步將3期臨床中期報(bào)告遞交中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）。此次該聯(lián)合療法在中國(guó)被應(yīng)急批準(zhǔn)，用于治療輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院或死亡）高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40 kg）新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者。其中青少年（12-17歲，體重≥40 kg）適應(yīng)癥人群為附條件批準(zhǔn)輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院或死亡）高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人COVID-19患者，并附條件批準(zhǔn)用于兒童（≥12歲，體重≥40 kg）COVID-19患者。這一聯(lián)合療法在中國(guó)的獲批，標(biāo)志著中國(guó)擁有了首個(gè)自主研發(fā)并經(jīng)過(guò)國(guó)際多中心大樣本隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究證明有效的新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物。而此時(shí)，距這款聯(lián)合療法最初的實(shí)驗(yàn)室研究?jī)H不到20個(gè)月的時(shí)間。在朱青博士看來(lái)，“這樣的速度不僅是基于騰盛博藥自身在抗病毒藥物領(lǐng)域擁有豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和高效的執(zhí)行力，更得益于科研院所、醫(yī)院、CRO、以及政府機(jī)構(gòu)的之間的相互合作和支持”。眾所周知，隨著疫情的延續(xù)，新冠病毒也出現(xiàn)了許多變異株。如何應(yīng)對(duì)新冠病毒變異株成為了行業(yè)面臨的又一挑戰(zhàn)。由于安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法的臨床研究比其它已獲FDA批準(zhǔn)的新冠中和抗體晚了一些，ACTIV-2試驗(yàn)3期研究剛好入組了包括2021年1月至7月出現(xiàn)的新冠病毒變異株患者。作為3期研究分析的一部分，研究人員也將評(píng)估安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法對(duì)不同類型新冠病毒變異株的臨床有效性。根據(jù)目前的體外嵌合病毒實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法對(duì)廣受關(guān)注的主要病毒變異株均保持中和活性，包括“阿爾法”（Alpha）、“貝塔”（Beta）、“伽馬”（Gamma）、“伊普西龍”（Epsilon）、“德?tīng)査保―elta）、“德?tīng)査?”（Delta Plus)、“拉姆達(dá)”（Lambda）、以及“繆”（Mu）。騰盛博藥也正在開(kāi)展針對(duì)“奧米克戎（Omicron）變異株的測(cè)試。尤其引人關(guān)注的是，該聯(lián)合療法對(duì)今年流行的“德?tīng)査弊儺愔旮腥净颊叩闹委熜Ч?，已在一些臨床救治中得到初步驗(yàn)證。今年6月以來(lái)，中國(guó)多個(gè)城市曾出現(xiàn)“德?tīng)査弊儺愔旮腥净颊?。?jù)騰盛博藥總裁兼大中華區(qū)總經(jīng)理羅永慶先生介紹，騰盛博藥通過(guò)與中國(guó)政府部門和醫(yī)院合作，捐贈(zèng)了近3,000人份的安巴韋單抗和羅米司韋單抗，涉及廣東省、云南省、江蘇省、湖南省、河南省、福建省、寧夏自治區(qū)、甘肅省、內(nèi)蒙古自治區(qū)、黑龍江省、青海省、貴州省及遼寧省，救治了近900例患者。很多人好奇，在最初設(shè)計(jì)這款聯(lián)合療法的時(shí)候，還沒(méi)有“德?tīng)査弊儺愔辏芯繄F(tuán)隊(duì)是如何做到對(duì)“德?tīng)査弊儺愔甑母采w的。但這對(duì)于騰盛博藥和朱青博士而言，并不意外?！把芯吭O(shè)計(jì)之初，我們就考慮到了新冠病毒未來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)變異，所以才篩選了兩個(gè)具有不同作用機(jī)制的中和抗體，開(kāi)展聯(lián)合療法的研究。現(xiàn)在來(lái)看，我們當(dāng)初的開(kāi)發(fā)策略是非常正確的?！敝烨嗖┦炕貞?yīng)說(shuō)。騰盛博藥還將在中國(guó)開(kāi)展進(jìn)一步研究，旨在評(píng)估安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法在免疫抑制人群中的預(yù)防免疫增強(qiáng)作用。新冠疫情的爆發(fā)，尤其是新冠病毒的不斷變異，給疫苗以及中和抗體的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。而騰盛博藥和合作伙伴共同開(kāi)發(fā)中和抗體聯(lián)合療法的曲折歷程，正是這一時(shí)代背景下的縮影。回顧過(guò)往一年多的歷程，朱青博士經(jīng)歷和見(jiàn)證了許多難忘且感動(dòng)的故事：為了和時(shí)間賽跑，公司與合作伙伴、政府機(jī)構(gòu)全力合作的畫(huà)面；研究團(tuán)隊(duì)不辭辛苦，夜以繼日工作的情形；以及她在“隔離房”中寫(xiě)申報(bào)材料的時(shí)光……，一切歷歷在目。當(dāng)下，人類與新冠病毒的斗爭(zhēng)還在持續(xù)。在藥明康德2020年2月舉辦的“科學(xué)戰(zhàn)疫線上論壇”上，騰盛博藥聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官（CEO）洪志博士曾表示，“COVID-19的疫情提醒了所有人，傳染病不會(huì)從我們的生活中消失，它們正在影響所有人的生活方式，我們必須學(xué)習(xí)如何做好準(zhǔn)備和應(yīng)對(duì)。我認(rèn)為，沒(méi)有一個(gè)政府，一個(gè)國(guó)家，一個(gè)行業(yè)，一個(gè)醫(yī)療保健系統(tǒng)可單獨(dú)完成這一任務(wù)，我們必須共同努力，更好地開(kāi)展合作，共同應(yīng)對(duì)這樣的公共衛(wèi)生危機(jī)?！?/span>回顧過(guò)去的兩年，無(wú)論是新冠疫苗、中和抗體，還是小分子抗病毒藥物，一次次創(chuàng)記錄的開(kāi)發(fā)速度都離不開(kāi)企業(yè)、科研院所、CRO、政府機(jī)構(gòu)等之間的齊心協(xié)力合作。騰盛博藥相信，在社會(huì)各界人士的共同努力下，人類一定能夠開(kāi)發(fā)出應(yīng)對(duì)新冠病毒不斷變異的疫苗和治療藥物，讓我們?cè)缛栈貧w正常的生活！
文章來(lái)源：醫(yī)藥觀瀾
