近日，國際醫(yī)藥巨頭禮來與上海齊魯銳格醫(yī)藥研發(fā)有限公司達成一項超15億美元的合作。這已經是今年中國醫(yī)藥行業(yè)第三項超過15億美元的交易。據(jù)筆者不完全統(tǒng)計，截至2021年11月底，已經看到157項生物醫(yī)藥方面的交易，遠超過2020年137項交易。其中，98個交易是license-in，23個交易為license-out。
觀察中國創(chuàng)新藥物合作/交易的整體情況，不僅可以看到創(chuàng)新領域的活躍，在“買”與“賣”的具體情境中，也在體現(xiàn)引入的關注領域、企業(yè)選擇產品的眼光，以及檢驗向外輸出的創(chuàng)新成色與創(chuàng)新發(fā)展的狀態(tài)。
合作交易數(shù)量逐年增長，交易的金額也呈現(xiàn)同樣的趨勢。僅從海外授權引入來看，據(jù)研發(fā)客數(shù)據(jù)，2020年公布交易金額的53筆海外授權引進交易的交易總額達到了76.81億美元，其中31筆交易額（包括預付款和里程碑付款）超過了1億美元，交易額超過3億美元的共有6筆。
而今年公布了具體合作金額的海外引進交易，超過1億美元的達32個，超過3億美元的11個。項目越來越貴顯然是世界性的問題。
其中，再鼎醫(yī)藥與MacroGenics合作開發(fā)四款雙特異性分子，總金額達14.25億美元，與Blueprint達成合作，獲得兩款新一代EGFR抑制劑大中華區(qū)權益，合作總金額近6億美元；翰森制藥與Silence Therapeutics合作開發(fā)針對三個靶點的siRNA，合作總金額達13億美元。
本土企業(yè)之間的授權交易也不在少數(shù)，目前已超過36項。不乏交易金額較高的，比如天境生物與濟川藥業(yè)達成近20億元交易；信諾維與云頂新耀的合作總額達5.49億美元；恒瑞醫(yī)藥與基石藥業(yè)針對抗CTLA-4單抗CS1002達成2億美元交易，與萬春醫(yī)藥針對普那布林達成13億元交易等。
交易數(shù)量與交易金額的增長是“量”的變化，從質的角度來分析，一些較為前沿和創(chuàng)新的技術領域越發(fā)受到關注，海外引入的交易中包括雙抗、siRNA、mRNA疫苗、細胞治療、ADC等技術領域。
比如，再鼎醫(yī)藥與MacroGenics合作開發(fā)4款基于CD3或CD47的雙特異性抗體分子，思路迪醫(yī)藥引入韓國Y-Biologic公司CD3xPD-1雙抗YBL-013、科望醫(yī)藥引入TRIGR Therapeutics VEGFxDLL4雙抗TR009（ES104）、華東醫(yī)藥引入Provention Bio公司CD32BxCD79B的人源化雙抗PRV-3279。而翰森制藥先后從Silence Therapeutics和OliX制藥引入四款siRNA產品。德琪醫(yī)藥引入LegoChem Biosciences一款ADC藥物；齊魯制藥引進靶向MUC1的ADC藥物PAb001-ADC。
細胞治療熱度一直較高，在這一領域中企業(yè)已經開始關注到比較新興的方向，比如NK細胞療法。晨泰醫(yī)藥從Wugen公司引進了通用型記憶NK細胞和CAR-T細胞療法。百濟神州與Shoreline Biosciences合作，利用Shoreline的iPSCNK細胞技術共同開發(fā)異體NK細胞療法。NK細胞療法本身是通用型，且適用于實體瘤，囊括了細胞治療未來發(fā)展最重要的兩個維度。
縱觀這些引入交易，會發(fā)現(xiàn)license-in模式已經成為非常重要的趨勢，有不少公司在引入開發(fā)方面有較多布局，license-in成為這些公司構建產品線的方式之一。
再鼎是動作最大的，今年已經啟動了7項交易，聯(lián)拓生物啟動了5項交易，而超過兩個交易的公司也有云頂新耀、冠科美博、北海康成、優(yōu)銳醫(yī)藥、思路迪醫(yī)藥、德琪醫(yī)藥、翰森醫(yī)藥等。
事實上，國內早期一批很受關注的創(chuàng)新藥企，多通過引入開發(fā)迅速建立起產品管線，快速推動到商業(yè)化方向。再鼎就是其中相當成功、具有代表性的例子。引入開發(fā)是創(chuàng)新藥行業(yè)一個非常重要的發(fā)展途徑，這種加速創(chuàng)新的模式在生物科技公司和跨國藥企中都非常流行。
不過，今年科創(chuàng)板否定一些新藥企業(yè)的上市申請，其中有部分企業(yè)主要采取“引入開發(fā)”模式。這讓業(yè)界對這一模式產生了一定程度的爭議和質疑。這種質疑可能并不針對license-in本身，更多有關企業(yè)如何運用這一模式，集中在對企業(yè)研發(fā)能力的擔憂。
討論license-in模式的可行性，首要的關鍵因素是引入產品選擇、以及對產品管線是否有清晰的設計思路，這考驗的是企業(yè)團隊的眼光。除了考察產品本身的特性，引入的節(jié)點也很重要，通常進入臨床的產品已有數(shù)據(jù)，可以初步驗證產品的療效和安全性，引入產品如果可以很快在國外獲批，也會帶來很好的推動效應，加速受讓方對其臨床開發(fā)和商業(yè)化的進程。很多引入成功的案例均有這樣的特點。
而在管線設計中，靶點或者適應癥領域是否契合公司的核心研發(fā)方向是企業(yè)考慮的要素，現(xiàn)在腫瘤免疫熱門，聯(lián)合治療成為腫瘤治療未來趨勢，因此，是否具備聯(lián)合開發(fā)潛力也成為了引入考慮的一大要素。
良好的臨床推動能力同樣很重要，這是保證管線進度的重要能力，臨床方案的設計和后續(xù)的管理也決定產品推動的效率。
另外，企業(yè)是否具備自主研發(fā)能力也很被看重。很多在引入方面受矚目的公司都在反復強調自身的自主開發(fā)能力，這些公司早開始布局自建管線方面的投入。再鼎在多個場合強調公司從創(chuàng)新1.0走向創(chuàng)新3.0，目標是外部合作+自主創(chuàng)新，根據(jù)其公開的信息，目前其管線中25個產品，有11個擁有全球權益。同樣以引入開發(fā)見長，成立時間較短的德琪醫(yī)藥，最近也公開表示未來以自主研發(fā)為核心，其管線中15款產品，8款為自研。
與license-in模式多有爭議不同，license-out一向被認為是創(chuàng)新走出國門，被國際認可的一種表現(xiàn)，尤其是與跨國大藥企的合作更加受到關注。
在今年已發(fā)生的20余個license-out交易中，三項交易總金額超過15億美元，創(chuàng)下了國內license-out的一系列新記錄。其中，8月，榮昌生物授權Seagen ADC新藥維迪西妥單抗亞洲區(qū)外權益，交易總金額達到26億美元（預付款2億美元，里程碑24億美元）；百濟神州授權諾華PD-1抑制劑替雷利珠單抗在美國、加拿大等多個國家的開發(fā)、生產與商業(yè)化權益，合作總金額達22億美元（預付款6.5億，注冊和銷售里程碑15.5億）。銳格醫(yī)藥與禮來達成的合作是針對GLP-1R靶點的專利許可，交易總金額達15.5億美元（預付款5000萬美元，里程碑15億美元）。
license-out交易大多是已上市或臨床后期的產品，兩項最高記錄來自已上市產品，另外比較引人矚目的是銳格醫(yī)藥，這項高額交易針對的是尚在臨床前階段的備選專利。
維迪西妥單抗今年6月剛剛在國內獲批治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌），是國內首款上市的ADC產品，2個月后就授權出高價。百濟神州的替雷利珠單抗2019年上市，目前已經批準經典型霍奇金淋巴瘤(R/RcHL)、尿路上皮癌（UC）、非小細胞肺癌三個適應癥。
替雷利珠單抗并不是PD-1的孤例。君實生物有兩項交易，特瑞普利單抗、JS006和JS018-1在美國和加拿大的開發(fā)和商業(yè)化權益授權給了Coherus BioSciences；特瑞普利單抗在中國部分適應癥的獨家推廣權授權給了阿斯利康，包括已獲批適應癥（黑色素瘤和鼻咽癌）在中國非核心市場的獨家推廣權以及后續(xù)將獲批上市的泌尿系統(tǒng)腫瘤（尿路上皮癌）的全國（包括核心市場和非核心市場）獨家推廣權，君實保留黑色素瘤和鼻咽癌在核心城市的權益。麗珠單抗也將其處于1期臨床的PD-1單抗授權給Bright Peak Therapeutics。
這些授權的情況其實各有偏重，與跨國藥企的合作可以利用他們在全球從注冊、臨床到商業(yè)化的經驗，而君實與阿斯利康的合作更多關注在不同的商業(yè)渠道，同樣是最大化利用跨國藥企的資源，實現(xiàn)產品商業(yè)利益的最大化。獲得的高額資金也可以加速產品后續(xù)的開發(fā)或者企業(yè)未來的發(fā)展。
百濟神州與榮昌顯然都有出海的需求，百濟神州的BTK抑制劑雖然已經在美國上市，也布局了海外團隊，但PD-1領域競爭格外激烈，跨國藥企的背書更有利于市場的拓展，這也可以讓百濟神州把重心和資源集中在更有競爭力的項目上。
而跨國企業(yè)選擇與這些企業(yè)合作，獲得這些產品的授權，有看重腫瘤免疫聯(lián)合的潛力，也有看重與自主管線的配合，如Seagen本身以ADC藥物研發(fā)為主，與榮昌生物的合作，填補了其管線中HER2靶點的空白，維迪西妥單抗首選胃癌適應癥避開了乳腺癌這一競爭激烈領域，且公布的數(shù)據(jù)也比較亮眼。
這回到了一個最為關鍵的問題，跨國藥企最為青睞、著重考量的依然是產品本身的創(chuàng)新性以及相應的療效數(shù)據(jù)等。
在小分子的授權交易中也體現(xiàn)出同樣的邏輯。小分子license-out金額最高的是諾誠健華與Biogen達成的交易，諾誠健華將BTK抑制劑奧布替尼治療多發(fā)性硬化癥（MS）的全球權益授權給Biogen，諾誠健華保留了腫瘤的開發(fā)權利，總交易金額9.375億美元。奧布替尼在國內已獲批治療復發(fā)/難治慢性淋巴細胞白血?。≧/RCLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（R/RSLL）、以及復發(fā)/難治套細胞淋巴瘤（R/RMCL）兩項適應癥，是國內第三款上市的BTK抑制劑。奧布替尼已經進入BTK市場規(guī)模最大的CLL適應癥，也有相當不錯的數(shù)據(jù)，是該領域里較被看好的玩家之一。在多發(fā)性硬化癥領域，奧布替尼已經推動到臨床II期。
而筆者最為留意的還是一些新生力量，license-out的大軍中除了上述已具備一定規(guī)模和知名度的生物技術公司，銳格醫(yī)藥與禮來的合作，代表的是規(guī)模還比較小的生物技術公司獲得跨國藥企的青睞。這項總金額暫位列今年license-out第三位的交易中，不僅合作關注在更為早期階段，且GLP-1R靶點領域集中在腫瘤之外的大適應癥代謝病領域，GLP-1R激動劑是相對新型的糖尿病治療方案。這可以說是本土藥企license-out逐漸多元化，創(chuàng)新多元化的一個非常重要的體現(xiàn)。
銳格醫(yī)藥成立僅3年，關注在腫瘤、自身免疫及代謝領域，其創(chuàng)始團隊有較深的制藥行業(yè)經驗和海歸背景，走的是國際化路線。
對于本身深耕代謝病領域的禮來來說，與銳格醫(yī)藥的合作可以說是一次縱深布局；對于“年輕”的銳格來說，則是支持其加速發(fā)展的一個有力的認可。而據(jù)了解，二者的合作并不局限于GLP-1R靶點，后續(xù)還會展開一些深入聯(lián)合開發(fā)，這也體現(xiàn)出禮來對銳格醫(yī)藥研發(fā)能力和研發(fā)平臺的認可。
文章來源：藥融圈
