2021年的合成生物學資本市場，除了依舊亮眼的資本“收割”成績使產業(yè)人士繼續(xù)血脈噴張，幾家頭部合成生物學企業(yè)在2021下半年的股價動蕩，也著實令人心潮起伏，腎上腺素飆升。
首先是在8月份，Zymergen（NYSE:ZY）因核心產品“暴雷”導致的股價下跌。美東時間8月3日，Zymergen對外宣布，公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO Josh Hoffman辭去CEO及董事職位，暫由Jay Flatley接任。另外，由于公司對核心產品Hyaline的短期市場機會進行評估，評估結果顯示該產品預期市場較小，所以公司近期會對Hyaline的布局做出相應調整。此消息一出，Zymergen股價應聲下跌——截至8月3日收盤，Zymergen股價下跌68%，市值跌至約10億美元。然而，市場的非理性動蕩并沒有停止。2個月后，美東時間10月6日，Ginkgo Bioworks（NYSE:DNA）涉嫌“左手倒右手”的“種種罪行”被一家叫做蝎子資本（Scorpion Capital）的做空機構公“扒”于市——蝎子資本認為，Ginkgo所有的代工收入基本都來自關聯(lián)方，而這些關聯(lián)科技企業(yè)很多均為空殼公司，由Ginkgo托管。遭做空后，Ginkgo股價較歷史最高位暴跌29.8%。但不同于Zymergen，Ginkgo很快回歸到了其原本平穩(wěn)狀態(tài)。僅僅兩天之后，Ginkgo的股價回升至$10.33，原市值水平回彈。“此次事件明顯是Scorpion Capital惡意做空，股市純屬‘非理性波動’。關于Ginkgo關聯(lián)收入這件事情，幾年前我們就知道了。這種行為對于一個新興領域的初創(chuàng)公司來講其實無可厚非。初期發(fā)展階段，Ginkgo需要自己‘主觀能動’地利用合成生物學技術做一些事情以向大眾證明其價值。”一位不具名的產業(yè)人士告訴動脈網。但市場仍未消停。11月，老牌合成生物學公司Amyris在發(fā)布2021年Q3季報后，同樣經受了股價大跌的疼痛。截至11月11日（周四）交易時段結束，Amyris的股價較11月5日（前一個周五）的14.09 美元收盤價暴跌47%。背后原因在于，Amyris在2021年Q3的收益，遠不及投資者對其收入的預期。Amyris報告其產品整體毛利率下跌到37%，同時面臨全球供應鏈挑戰(zhàn)。11日當日，Amyris還宣布發(fā)行價值6億美元的高級無擔保債務。這些票據(jù)將以1.50%的年利率計付現(xiàn)金利息，在每半年支付一次。種種因素，使得Amyris的投資者擔心其第四季度（甚至以后）的銷售額也將低于預期，所以出現(xiàn)了股價大幅下跌的情況。2021年上半年，合成生物學領域兩家明星獨角獸企業(yè)（Zymergen、Ginkgo）相繼敲鐘上市，得到了來自資本市場的熱切關注，也間接為合成生物學領域的發(fā)展再添猛烈“柴火”；但2021下半年合成生物學股市的幾經震蕩，一方面有“樹大招風”的緣由，另一方面也告誡我們對各個新興領域的發(fā)展在保持樂觀熱情的同時，也要兼具理性。凡事需要透過現(xiàn)象看本質。合成生物學股市的頻頻波動是外在表象，那隱藏其中的本質原因是什么？動脈網通過對合成生物學領域的產業(yè)人士進行多方訪談，試圖為讀者解析其中的原因所在并挖掘潛在解決方案，希望能為讀者帶來些許啟思。
股價出現(xiàn)波動，主要歸結于合成生物學產業(yè)領域的兩方面底層難題：一是生物合成對象的“挑選難”，二是生物合成對象的“生產難”。背后所折射出來的，是合成生物學工業(yè)界面臨的選品難題和工藝放大難題。這兩個難題之間又緊密相關。
我們先來談談直接影響合成生物學企業(yè)在資本市場表現(xiàn)情況的“生產難”問題。“生產難”，主要體現(xiàn)在合成生物學產品的規(guī)?；糯蟓h(huán)節(jié)。產業(yè)人士透露，在實驗室的小型培養(yǎng)環(huán)境中，對微生物的改造和設計一般沒有什么問題；但一旦試圖將其工業(yè)化，放大到幾百噸體量的發(fā)酵設施里去生產，微生物面臨的環(huán)境就異常復雜，其穩(wěn)定性也難以保證。因此，行業(yè)的大部分企業(yè)，多卡在工藝放大階段。不管在美國還是中國，真正能把合成生物學工藝從小試放大到大規(guī)模生產的企業(yè)很是少見。在實際情況當中，合成生物學企業(yè)往往不是在底盤生物、模塊元件這一類被高度關注的點上卡住，反而是在一些沒有被關注、特別是涉及成本的關鍵環(huán)節(jié)上被“卡脖子”。比如產品怎么用最低的成本分離提純，單體做出來后，如果要做聚合物，怎么去保證從單體合成聚合物的質量等。探究其中的原因，除了工藝開發(fā)本身確實面臨的諸多難點，最大的原因還是在于生物學家在工藝放大方面的產業(yè)化經驗不足。
大部分企業(yè)對于這一點其實深有感知。他們表示，由于生物領域的創(chuàng)始人大多都是從學校出來的，對做菌會比較熟悉，但缺乏工業(yè)化的相關經驗。因此在工藝放大環(huán)節(jié)會遇到各種各樣難以解決的困難。那么，工藝放大的瓶頸問題到底如何破？有沒有一個好的解決方案？
如同我們需要時間等待果實成熟，方能感受其可口的香甜，合成生物學領域的發(fā)展成熟，也需要更多的耐心和時間。
凱賽生物CEO劉修才博士提出一種觀點，面對合成生物學工業(yè)界的工藝放大難題，其實可以借鑒制藥界對于新藥開發(fā)的發(fā)展模式。初創(chuàng)藥企由于資源、經驗有限，對于藥物開發(fā)漫長周期中的藥物合成、篩選、動物實驗、人體實驗和臨床評價等環(huán)節(jié)，很難具備完整的知識和經驗。想要從最初的藥物化合物篩選堅持到新藥上市，無異于“千軍萬馬過獨木橋”——過橋者寥寥無幾。于是，很多初創(chuàng)藥企不再尋求孵化一顆新藥的完整誕生，而是將其研究成果轉讓出去，讓Big Pharma來接盤，繼續(xù)完成這個高風險而又燒錢的長周期項目。劉修才博士認為，合成生物學領域未來有可能出現(xiàn)類似的發(fā)展模式：某家初創(chuàng)企業(yè)或研究機構通過自己的方法開發(fā)出了一條高效、有價值的代謝通路，但由于該通路項目后面還要經歷繼續(xù)發(fā)酵、純化、材料合成及改性等，需要大筆的開支并承擔極高的開發(fā)風險。因此，這家初創(chuàng)企業(yè)或研究機構選擇不再繼續(xù)往下游推進，而是將成果打包賣給行業(yè)的成熟公司進行開發(fā)。成熟公司不僅具有更強的資金風險承受能力，在各項資源上也更有回旋的空間。最重要的是，成熟公司在產品工藝放大方面的相關經驗，遠遠超過了產業(yè)化經驗“一紙空白”的初創(chuàng)企業(yè)。
弈柯萊生物創(chuàng)始人羅煜博士向我們提出了另外一種觀點。在與動脈網聊到Amyris這個合成生物學“鼻祖”企業(yè)在產業(yè)界發(fā)展的坎坷歷程時，羅煜博士總結了該公司失敗的部分原因。其中之一，是Amyris的“高舉高打”。“美國投資市場對于Amyris早期的投資力度非常大，Amyris也過度自信地將生物發(fā)酵可再生能源各環(huán)節(jié)研發(fā)的一切配置按最高標準建設，很多環(huán)節(jié)都沒有考慮到成本花費的效益最大化。隨著后來在產品的大規(guī)模生產上遇到掣肘，以及政策、油價下跌等外部因素的影響，Amyris根本無力與傳統(tǒng)化工能源行業(yè)進行競爭，最終導致Amyris在二級市場上的表現(xiàn)不佳?！?/span>“所以，從企業(yè)經營的角度來講，如何控制產品在工藝放大環(huán)節(jié)的開發(fā)風險與成本，需要我們從多個角度進行考慮。”
羅煜表示，弈柯萊除發(fā)展標準的細胞工廠合成生物學外，還選擇以酶為核心，采取“化學合成+生物合成”的“簡化版”合成生物學路線進行產品的開發(fā)與設計：“生物合成放大的整個過程會遇到很多困難，我們會綜合各方面因素，考慮在每個環(huán)節(jié)都采取最合理的合成路線。我們認為，并不需要將每個生物合成的步驟轉化率都優(yōu)化到100%，也不是說每個環(huán)節(jié)都要采用生物發(fā)酵的方法。最終的目的，是要實現(xiàn)產品的商業(yè)化，同時做到節(jié)能減碳，響應國家關于‘碳中和’的呼吁。”路線不同，目標一致，企業(yè)發(fā)展綠色工業(yè)的同時，需要靈活應對實際情況中出現(xiàn)的難題。生產成本由多個因素構成。如果合成生物學的技術團隊不能從產品制造全過程理解這一點，就很難落地。
與工藝放大這個產業(yè)難題共同掐住產業(yè)發(fā)展“脖頸”的，是生物合成對象的“挑選難”，也即是選品問題。對于合成生物學企業(yè)來講，產品在后期面臨的工藝放大已經著實艱難。如果在選品上再出了問題，企業(yè)十有八九會消失在時間的洪流之中。遺憾的是，目前合成生物學領域的不少初創(chuàng)企業(yè)沒有注意到這個問題。他們往往太注重自身科研成果的延伸落地，而忽略了實際市場需求。如此一來，必不可免會承擔固定選品的風險。藍晶微生物聯(lián)合創(chuàng)始人&CEO張浩千博士介紹，消費品的生命周期是3-4年，合成生物學的新產品開發(fā)從頭到尾差不多需要5年時間以及大概5,000萬美金的投入。如果產品選錯了，比如周期性很強，或者是風靡3、4年后市場就不需要的東西，損失就會很大。因此，整個創(chuàng)業(yè)團隊在創(chuàng)業(yè)之初，就需要把技術、市場還有經濟性這三點都考慮進去。“技術是關于技術可行性；市場是關于怎樣讓客戶接受產品；經濟性是能不能賺到錢，怎么賺到錢，產品毛利潤如何。將這三點加以充分考慮，才能大概率保證研發(fā)出的產品是能成功的，否則失敗概率極大?！睆埡魄дf道。作為當前合成生物學領域的核心難題之一，這個問題并沒有一個標準答案。不過，通過學習產業(yè)界積累的經驗，從過往的失敗中總結教訓，我們可以盡量降低選品失敗的概率——如何去確定一個選品的好壞？如何避免明顯錯誤的選品？動脈網通過訪談多位合成生物學產業(yè)人士，總結出以下三點判斷方法，供讀者參考：選品首要的一點，是考慮產品的市場需求。企業(yè)選擇的品類是否解決的是社會目前的剛性需求？市場需求是否足夠大、足夠穩(wěn)定？是否能在至少10年的尺度內有一個不變量去驅動其市場需求？在未來是否有持續(xù)的市場增量等，都是初創(chuàng)企業(yè)應該考慮的首要因素。其中，“剛性需求”四個字，最為重要。張浩千認為，合成生物學作為一項新興技術，持續(xù)突破創(chuàng)新的關鍵，很大程度上取決于最后落地產品的社會效益。“合成生物學做的東西本質上來講都屬于基因工程，對于基因工程一類的產品，一直以來都會受到來自法律法規(guī)、倫理道德的嚴格約束和監(jiān)管?！睆埡魄П硎?，“如果合成生物學產品解決的不是一個重要的問題，而僅僅是滿足一個小眾群體的非剛性需求，那么企業(yè)無疑會在產品的商業(yè)化過程中面臨重重阻礙。但如果合成生物學產品確實有解決一個大眾關心的重要問題的潛力，那么社會的包容和接受度會高很多，產品在商業(yè)化的過程中所面臨的阻力也會少很多。”因此，一個好的選品在市場選擇上最重要的邏輯，就是要緊緊圍繞整個社會和人民最緊急的關鍵需求，而不是著眼在一些相對小眾的市場。“我們國家政府是非常務實的，如果我們解決的是大眾的激烈矛盾所在，政策其實會有所傾斜，政府也會施以援手，幫助企業(yè)共同解決難處?！狈粗?，如果企業(yè)只是為了商業(yè)上的回報，預期滿足的是小眾市場的需求，那么一旦在規(guī)?；a上遇到困境，很有可能處于孤立無援的境地。張浩千將選品的市場問題稱為產品商業(yè)化進程中的主要阻力，將規(guī)模化生產中遇到的技術難題稱為次要阻力?！昂芏鄷r候，大家認為產品在規(guī)?；a中遇到的技術困境是主要阻力，但其實不是，它只是顯性的次要阻力。真正的阻力更多是關于公司在市場行進中遇到的隱形阻力?！?/span>選品第二點需要考慮的，是從生物系統(tǒng)的角度來科學地判斷微生物是否適合生產相應的產品。倍生生物聯(lián)合創(chuàng)始人K2博士表示，對于活性較高的一類小分子，如果只是在實驗室利用少量微生物進行生產和提取，相對會比較容易；但一旦進行工業(yè)化放大生產，碰到的實際困難會非常多，往往很難實現(xiàn)。因此，創(chuàng)業(yè)團隊需要判斷其想要通過微生物發(fā)酵得到的物質，是否處于或影響整個代謝通路中重要的物質能量節(jié)點——如果是，利用微生物來進行發(fā)酵量產的難度就很大。原因在于，帶有活性基團的小分子反應活性太強，極易干擾微生物的生長，會對微生物造成難以耐受的毒性；或者是過度放大某個方向的物質流，可能令維持生命活動的必須物質供給不足，導致整個代謝網絡的崩潰。在大規(guī)模生產中，單純地通過定向進化來進行物質產量提升的難度極大，純化成本也令人難以接受。對于生物合成，K2博士認為，像PHA這樣的聚合物會更容易實現(xiàn)量產。此外，一些分子量較大的多肽、蛋白質等大分子類物質也比較適合生物合成而非化學合成的生產方式。“在一個生命系統(tǒng)中，縮合物往往是作為生物的終端代謝產物，它會持續(xù)消耗生物活性較高的小分子，形成活性較低的縮合物，所以不會給細胞造成很大的生存壓力。我們一切的生物改造設計，都需要遵從生物自身的生命規(guī)律。”每種現(xiàn)有微生物的存在，都已經經過了無數(shù)代的進化演變，自有其“喜歡”做和“不喜歡”做的事情。如果我們不顧倫理去對微生物進行硬性改造，往往不會收獲好的結果。因此，我們得到啟示的一種思路是，在產品生產的過程中，不必追求每個步驟都利用生物合成的方式進行，而是充分結合生物合成與化學合成的各自優(yōu)勢，讓每一個生產步驟都采取最合適的方式進行。這樣既順應了微生物的生命特性，同時又減小了生物合成產品生產的難度。近期我國科學界獲得的重大突破——人工合成淀粉，便是在整個合成步驟中充分結合了化學催化與生物催化的各自優(yōu)勢，最終取得了重大顛覆性的成果。雖然該技術成果落地到產品仍有待優(yōu)化的進步空間，但不失為一個優(yōu)秀的學習范例。既然利用微生物“喜歡”的方式來合成目標物質才是可行的方式，那么如何才能快速篩選到目標菌株？建立高通量的菌株理性設計，預計可以大幅節(jié)省從出發(fā)菌種改造到量產的研發(fā)時間。然而，對于生物制造企業(yè)來講，不是每個團隊都有平臺技術能夠支撐起菌株的基因組設計和篩選。諸如倍生生物一類的公司，希望能為行業(yè)提供這樣的解決方案?！拔覀兘⒘税〝?shù)以萬計菌種的數(shù)據(jù)庫，希望結合天然菌株的代謝優(yōu)勢和模式菌的工程能力，實現(xiàn)一套跨物種菌株設計的解決方案，幫助未來的生物制造企業(yè)設計合適的出發(fā)菌株，以實現(xiàn)合適的生物合成產品的量產?！盞2博士說道。其三，在確定選品之前，團隊需要理性評估目標產品利用生物合成途徑生成的難度，并與其他生成路徑進行比較：是否利用生物合成目標產品的難度相對于其他解決方案更小、成功的幾率更大？合成生物學手段是否能大幅降低最終成本，亦或是數(shù)倍提升質量？鑒于我們對生命體各基因的功能以及基因之間的相互作用仍然不夠了解，仍然面臨許多未知的困難和風險，合成生物學的技術手段在工業(yè)界的應用最好落在其他技術路徑解決不好或者不能解決的事情上。以眾所周知的青蒿素為例。自問世以來，青蒿素已經陸續(xù)挽救全世界數(shù)百萬人的生命，特別是在瘧疾橫行的非洲，青蒿素聯(lián)合療法已經取代奎寧成了必備藥物，其發(fā)現(xiàn)者屠呦呦也榮獲諾貝爾獎。老牌合成生物學公司Amyris當年憑借成功產業(yè)化青蒿素的輝煌戰(zhàn)績成功敲鐘上市，并瞬時在資本市場走向巔峰，一時風頭無兩。然而好景不長，當大量非洲農民利用傳統(tǒng)種植手段生產出大量青蒿素，青蒿素的市場價迅速降低，生物合成青蒿素的精彩商業(yè)故事也到此終止——即使當時研究生物合成青蒿素的科學家智囊團竭盡全力，絞盡腦汁從合成生物學的角度將幾乎所有有助于提升產能的方法嘗試殆盡，仍然敗給了以鐵鍬做工具的農民。因此，Amyris選擇生物合成青蒿素是了不起的英雄壯舉，但若只從商業(yè)角度進行分析，卻是一次失敗的選品。選品失敗的典型案例還包括目前合成生物學龍頭Zymergen的薄膜項目以及部分消費品項目等。11月3日，Zymergen發(fā)布第三季度業(yè)績報告，因市場不及預期或無法與現(xiàn)有行業(yè)生產方式進行競爭，公司決定將暫停大量薄膜項目以及部分消費品項目。
總的來說，無論是規(guī)模化生產難題，還是在選品上面臨的挑戰(zhàn)，都是合成生物學產業(yè)在發(fā)展過程中必然需要邁過的坎坷。以上經驗的探討，不過是從過往失敗中總結的一點教訓，希望能對行業(yè)有些許的啟示。雖然合成生物學有望幫助人類實現(xiàn)“創(chuàng)造生命”的古老夢想，但目前該領域的發(fā)展仍然面臨重重挑戰(zhàn)。如何實現(xiàn) “可預測的設計”，是合成生物學的“終極目標”。即使在科學進步日新月異的今天，我們也不得不承認，生命現(xiàn)象太過復雜，我們仍然對生命體各基因的功能以及基因之間的相互作用不太了解。如何將基因到 mRNA、mRNA 到蛋白質、蛋白質到其功能、功能到代謝通路，以及所有這些與調控和信號通路聯(lián)系起來，是一個相當難解的事情。美國斯坦福大學生物工程和化學工程教授、美國Antheia公司CEO克里斯蒂娜·斯莫爾克（Christina Smolke）曾對外公開表示：“我認為現(xiàn)在一個很常見的誤解是，許多人認為科學家可以很容易地設計出生命系統(tǒng)，而這通常不是事實。公眾并不總是能夠區(qū)分哪些是我們現(xiàn)在能夠做到的事情，哪些是我們還沒有實現(xiàn)的未來的發(fā)展方向，而這些未來的發(fā)展將會在多長時間之后才能實現(xiàn)?！?/span>道阻且長,行則將至。希望大家對合成生物學領域多一些熱情，多一份理性，多一些了解，多一些支持，再多一點耐心。
文章來源：動脈網
