信達(dá)生物股價(jià)大幅波動(dòng)，創(chuàng)新藥出海邏輯生變的隱憂？

信達(dá)PD-1出海生變？

今年5月18日，信達(dá)生物發(fā)布公告稱，其PD-1產(chǎn)品信迪利單抗，向美國FDA提交的上市申請已獲受理。

其申請基于國內(nèi)開展的三期臨床ORIENT-11的試驗(yàn)結(jié)果，也就是說，信達(dá)生物想用國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)申請美國上市。

彼時(shí)，市場都在期待，信迪利單抗能否成功闖關(guān)FDA，為國內(nèi)創(chuàng)新藥企出海趟出一條“捷徑”。

但prevision policy的一篇報(bào)道，讓事情發(fā)生了一些微妙的變化。

根據(jù)該報(bào)道，Pazduer博士在14號的生物制藥會(huì)議上說：“新藥獲批僅靠一個(gè)國家的臨床數(shù)據(jù)，比如只靠中國的臨床數(shù)據(jù)，顯然是有問題的，這和美國在臨床試驗(yàn)中努力增加患者多樣性的原則背道而馳?！?/span>

具體來看，Pazduer博士提出了目前檢查點(diǎn)抑制劑的三個(gè)問題：

第一，批準(zhǔn)一個(gè)在單一、非美國國家進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物，違背了美國一直追求的臨床試驗(yàn)多樣性原則。

第二，市場上的PD-1/PD-L1藥物的過多。已經(jīng)有7種PD-1/PD-L1抗體，超過85種適應(yīng)癥獲批，還有35種正在開發(fā)中。

第三，美國存在“數(shù)據(jù)復(fù)核”這一更廣泛的道德問題，在中國人群中復(fù)制歐美臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能存在的倫理問題。

為什么Pazduer博士的一番話能帶來如此大的震動(dòng)？

因?yàn)樗荈DA腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）的主任。Pazdur 負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)和執(zhí)行綜合監(jiān)管方法的工作，并且他還是血液學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室 (OHOP) 的主任，而OHOP負(fù)責(zé)整合用于診斷、治療和預(yù)防癌癥的藥物和治療性生物制劑的審查。

總而言之，Pazduer博士在FDA擁有舉足輕重的地位。某種程度上，也代表了FDA的聲音。

當(dāng)然，此番言論并非針對信達(dá)生物。這并非Pazdur博士首次對于PD-1做出評論。12月15日，他曾在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文抨擊檢查點(diǎn)抑制劑開發(fā)狂熱，監(jiān)管應(yīng)該加以引導(dǎo)。

只是在整個(gè)港股生物醫(yī)藥板塊跌跌不休的當(dāng)下，任何消息都有可以擊潰市場情緒。

至于信達(dá)PD-1能否在美國率先獲批上市，一切還有待時(shí)間的檢驗(yàn)。

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PD-(L)1審批收緊已是事實(shí)

PD-（L）1的日子都不好過。事實(shí)上，最近被FDA“say no”的PD-(L)1及適應(yīng)癥并不在少數(shù)。

就在兩個(gè)月前，Agenus宣布“自愿”撤回其PD-1單抗balstilimab用于化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的上市申請。原因是，該適應(yīng)癥已經(jīng)有K藥先一步申請獲批，兩者療效類似而被FDA建議撤回。

在此之前，Incyte PD-1單抗肛管癌適應(yīng)癥上市申請，由于客觀緩解率較低被FDA拒絕。

不止Biotech，BigParma在PD-1適應(yīng)癥獲批方面遭拒的也不在少數(shù)，甚至藥王K藥、O藥也未能幸免。

7月份，O藥、K藥先后宣布自愿撤回，用于治療接受過鉑基化療或至少一種其他既往治療線后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥上市申請。更早前，O藥、K藥已經(jīng)通過藥物加速審批用于治療轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌，但由于近兩年試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)不佳，被FDA勸退。

此外，3月8日，羅氏則宣布自愿撤回PD-L1單抗T藥在美國用于先前鉑治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的適應(yīng)癥；

2月22日，阿斯利康在與FDA協(xié)商后，自愿撤回其PD-L1單抗度伐利尤單抗用于先前接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成年患者適應(yīng)癥。阿斯利康、羅氏與默沙東、百施美施寶貴的遭遇并無二致，都是先通過藥物加速審批，但由于療效不佳而被勸退。

FDA對PD-(L)1的藥物要求日趨嚴(yán)格，已經(jīng)是不用懷疑的事實(shí)。

FDA這么做也不難理解。因?yàn)椴恢箛鴥?nèi)PD-1/PD-L1賽道內(nèi)卷，國外PD-1/PD-L1的競爭也在加劇。

目前，僅FDA批準(zhǔn)的PD-（L）1產(chǎn)品，便有7款。并且，入局者還在增加。而這種同質(zhì)化研究，不僅沒有降低藥價(jià)，反而造成了臨床資源的浪費(fèi)。

日前，Pazduer博士在新英格蘭雜志發(fā)表的論文，也提到了類似的觀點(diǎn)——過度的開發(fā)，收效甚微。監(jiān)管應(yīng)該鼓勵(lì)大家去開發(fā)與PD-(L)1可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的創(chuàng)新藥，而不是做me too。

當(dāng)然，聲稱是me-better也可以，但應(yīng)直接將其藥物與已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行比較；不幸的是，沒有證據(jù)表明正在進(jìn)行這種隨機(jī)試驗(yàn)。

換句話說，如果不能證明自己的PD-1是me better，接下來的上市難度，或許會(huì)增加。

/ 03 /

創(chuàng)新藥出海有沒有“捷徑”？

一直以來，美國都是創(chuàng)新藥的“天堂”。

在自由定價(jià)法和專利法的加持下，創(chuàng)新藥在美國能實(shí)現(xiàn)價(jià)值最大化。

就拿PD-1來說，2021年國內(nèi)K藥年費(fèi)為14萬兩年，而美國的價(jià)格為118萬元，美國藥價(jià)是國內(nèi)的近10倍。

而國產(chǎn)PD-1在國內(nèi)的價(jià)格則更便宜。以信迪利單抗為例，2021年其在國內(nèi)兩年的治療費(fèi)用為3.98萬。并且，這還沒完，入局者還在不斷增多，PD-(L)1價(jià)格還有可能降到更低。

內(nèi)卷、價(jià)格戰(zhàn)之下，出海、尋找新的增長機(jī)會(huì)成為了國內(nèi)創(chuàng)新藥企的共識。但事實(shí)證明，這條路，沒有那么好走。

雖然早在2017年，中國便加入了ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)），從臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)證改為備案制，優(yōu)化審查程序，以及接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等政策都與ICH接軌。通過ICH可以使臨床數(shù)據(jù)全球通用，而且可以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)安全可靠。

但在實(shí)際過程中，我們也能看出，F(xiàn)DA更傾向于患者多樣化的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

這也不難理解，不同國家的人種不同，可能會(huì)導(dǎo)致藥物的代謝、療效等出現(xiàn)差異。如果是孤兒藥或突破性療法，由于藥物稀缺療效可觀或許還有獲批機(jī)會(huì)。

但是，對于已經(jīng)有7款藥物上市的PD-(L)1來說，沒有全球多中心藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)做支撐，的確難以服人。

FDA也不僅僅針對PD-(L)1藥物，其他藥物似乎也是同等待遇。

12月1日，想走“捷徑”的萬春醫(yī)藥便遭到了FDA的勸退。遭拒的原因就包括，普那布林臨床Ⅲ期入組的美國患者人數(shù)較少。

在普那布林的入組患者中，僅有13%來自美國和澳大利亞，剩余87%均來自中國。FDA在拒絕批準(zhǔn)上市的回復(fù)函中表示，目前普那布林提供的僅一個(gè)Ⅲ期注冊臨床（PROTECTIVE-2）試驗(yàn)結(jié)果不足以證明其治療獲益，需要額外開展一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以獲得充分證據(jù)來支持新藥獲批。

這也給其他尋求出海的藥企提了個(gè)醒，創(chuàng)新藥出海的邏輯，不會(huì)因?yàn)閹卓钏幬镉龃於?，但FDA的態(tài)度也很明確了——你的藥物效果要好，臨床數(shù)據(jù)要全。

老話說得好，前事不忘后事之師。通過前人的經(jīng)歷我們也不難悟到，海外對于臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、臨床數(shù)據(jù)的處理都有著自己的要求，要想成功上岸，入鄉(xiāng)隨俗是免不了的。

踏上出海這條路，就必須要迎著大海，經(jīng)歷波濤。在這場大冒險(xiǎn)中，如何最大限度的降低風(fēng)險(xiǎn)？這需要眾多國內(nèi)藥企去不斷的摸索。