“刺穿癌癥黑云的一線光明”
免疫療法與keytruda
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的建立與發(fā)展，越來(lái)越多的在古代困擾人類的不治之癥都變得能夠輕易治愈。然而癌癥由于其發(fā)病原因的復(fù)雜性、前中期癥狀的不明顯以及高致命性與難以治愈等特點(diǎn)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)達(dá)的今天仍然是難以醫(yī)治的頑疾，被確診癌癥約等于被宣判死刑這一觀念被現(xiàn)代群眾廣泛接受。對(duì)癌癥的恐懼幾乎根植于絕大多數(shù)現(xiàn)代人類的心中，“談癌色變”絕非危言聳聽(tīng)。因此，對(duì)于癌癥的治療成為了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一大關(guān)注焦點(diǎn)。
傳統(tǒng)的三大治療癌癥的方法雖然偶有成效，但也由于成本與療效等原因越來(lái)越無(wú)法滿足現(xiàn)代癌癥治療的需求。所以，眾多學(xué)者熱衷于探索治療癌癥的低成本或高收效的新方法。而腫瘤的免疫療法，便是近年來(lái)這其中前景最為廣闊，最耀眼的明星成果。腫瘤的免疫治療旨在激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫機(jī)能殺滅癌細(xì)胞。與以往的手術(shù)、化療、放療和靶向治療不同的是，免疫治療針對(duì)的靶標(biāo)不是腫瘤細(xì)胞和組織，而是人體自身的免疫系統(tǒng)。
近幾年，腫瘤免疫治療的好消息不斷，目前已在多種腫瘤如黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實(shí)體瘤的治療中展示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，多個(gè)腫瘤免疫治療藥物已經(jīng)獲得美國(guó)FDA（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創(chuàng)新性，在2013年被《科學(xué)》雜志評(píng)為年度最重要的科學(xué)突破。此外，在“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法”方面有重大貢獻(xiàn)的美國(guó)科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本科學(xué)家本庶佑獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這些都證明了腫瘤免疫療法在學(xué)術(shù)與應(yīng)用上的重要性與成果。
Keytruda（商品名可瑞達(dá)，俗稱K藥）是由老牌制藥公司——默沙東公司研發(fā)生產(chǎn)的抗腫瘤藥物，學(xué)名叫帕博利珠單抗（Pembrolizumab），屬于程序性細(xì)胞死亡蛋白1（Programmed Cell Death Protein 1,PD-1）抑制劑的一種，是目前最成功的的癌癥免疫治療藥物[1]。在這里要補(bǔ)充說(shuō)明一下，默沙東公司在北美地區(qū)被稱作默克公司，但在世界的其他地區(qū)有另一個(gè)名字，即是默沙東公司，為了下文的風(fēng)格統(tǒng)一，我們將稱其為默沙東公司。
不過(guò)，我們今天的主角可瑞達(dá)雖然現(xiàn)在是當(dāng)前腫瘤免疫治療的熱門藥物，但其實(shí)早在2003年，它本身的研發(fā)項(xiàng)目就已經(jīng)開(kāi)始了。這一時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于腫瘤免疫治療藥物被廣泛認(rèn)識(shí)與研究的時(shí)間。這是因?yàn)榭扇疬_(dá)的研發(fā)者能夠未卜先知嗎？還是他們有領(lǐng)先于學(xué)界十年的認(rèn)識(shí)？事實(shí)上都不是，真正的情況是可瑞達(dá)最初并非是作為治療腫瘤的藥物被研發(fā)的。
“柳暗花明又一村”
充滿了偶然與曲折的研發(fā)史
2003年的荷蘭Oss公司（阿克蘇諾貝爾公司的健康產(chǎn)品部門）位于劍橋的Organon團(tuán)隊(duì)為了能夠治療例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等的免疫反應(yīng)過(guò)激的自身免疫性疾病，而希望獲得一種能夠激活PD-1受體的激動(dòng)劑來(lái)關(guān)閉T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。他們?cè)诎驳铝摇し丁ぐ査_斯（Andrea van Elsas）領(lǐng)導(dǎo)下在實(shí)驗(yàn)室中篩選PD-1抗體，最終卻并沒(méi)有得到良好的PD-1激動(dòng)劑，卻獲得了一種PD-1的抑制劑。由于當(dāng)時(shí)腫瘤免疫療法還存在很多爭(zhēng)議和不確定性，Organon團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有意識(shí)到該抗體在抗癌領(lǐng)域的巨大潛力。
雖然并沒(méi)有預(yù)料到這一藥物的未來(lái)，但是Organon團(tuán)隊(duì)仍然準(zhǔn)備進(jìn)行新藥申報(bào)（IND），然而由于其在2007年被先靈葆雅公司（Schering Plough）收購(gòu)，IND申請(qǐng)也被擱置下來(lái)。當(dāng)時(shí)腫瘤學(xué)對(duì)于PD-1免疫療法的研究并無(wú)太多報(bào)道，因此先靈葆雅公司并不看好該項(xiàng)目，不過(guò)這一團(tuán)隊(duì)在進(jìn)入新的公司后幸運(yùn)地仍由埃爾薩斯博士負(fù)責(zé)，因此得以繼續(xù)研究，這一項(xiàng)目取得了更多進(jìn)展，第二次IND申請(qǐng)也提上了日程。然而2009年他們?cè)俅伪皇召?gòu)，IND申請(qǐng)的計(jì)劃第二次被收購(gòu)打斷，這一次的新東家是著名的默沙東公司。由于看不見(jiàn)這一藥品的未來(lái)，默沙東公司管理層直接把該項(xiàng)目定為低優(yōu)先級(jí)，并隨后停止了該項(xiàng)目。
不過(guò)，隨著學(xué)界對(duì)腫瘤的免疫療法的認(rèn)識(shí)不斷深入，一些制藥企業(yè)逐漸開(kāi)始投入這一新領(lǐng)域的研究。2010年，另一家著名的美國(guó)藥企百時(shí)美施貴寶公司在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了一項(xiàng)研究。研究中介紹了另一種T細(xì)胞抑制劑分子藥物的研究，并且聲稱該藥物已成功進(jìn)入三期臨床，暗示著免疫細(xì)胞療法中“檢查位點(diǎn)抑制劑”方案的可行性。后來(lái)默沙東公司又得知百時(shí)美施貴寶公司通過(guò)收購(gòu)Medarex獲得了另一種靶向PD-1分子的抑制劑藥物。此時(shí)的默沙東公司意識(shí)到了被停止的Keytruda項(xiàng)目潛在的重大商業(yè)價(jià)值，于是在2010年底便提交了IND申請(qǐng)，并在之后組織了一期臨床試驗(yàn)。值得一提的是，默沙東公司的重視使得這一次臨床試驗(yàn)人數(shù)包含了655名黑色素瘤患者以及約650名肺癌患者，是腫瘤學(xué)上已有的最大規(guī)模一期臨床試驗(yàn)[2]。
默沙東公司在研發(fā)與運(yùn)營(yíng)上的重大投入得到了回報(bào)。2014年9月，PD-1抑制劑Keytruda被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期惡性黑色素瘤患者，獲得首次批準(zhǔn)，正式成為腫瘤免疫治療藥物。在接下來(lái)的幾年中，可瑞達(dá)的獲批范圍不斷擴(kuò)大，被認(rèn)為適用的腫瘤類型不斷增多，終于在2017年，可瑞達(dá)創(chuàng)造了同類藥物的歷史：2017年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)PD-1抗體Keytruda用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或者錯(cuò)配基因修復(fù)缺陷（dMMR）類型的多種實(shí)體瘤。這也是FDA批準(zhǔn)的首款不按照腫瘤的來(lái)源，而是按照生物標(biāo)志物就可以使用的抗癌藥[3]。
從獲取PD-1激動(dòng)劑的意外產(chǎn)物到世界聞名的腫瘤免疫治療藥物，可瑞達(dá)的研發(fā)經(jīng)歷可謂曲折而傳奇?，F(xiàn)代新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的機(jī)遇性與商業(yè)性從中也可見(jiàn)一斑。
“眾里尋癌千百度”
keytruda的作用機(jī)制
要明白keytruda的作用機(jī)制，首先要了解PD-L1通路及其在免疫應(yīng)答中作用。癌癥中的免疫應(yīng)答是指癌細(xì)胞特有的基因和細(xì)胞改變可被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)物質(zhì)，使得T細(xì)胞能夠殺傷癌細(xì)胞的過(guò)程。免疫系統(tǒng)識(shí)別、靶向和殺傷癌細(xì)胞的整個(gè)過(guò)程可稱為癌癥免疫周期。這一過(guò)程大致可以分為七步，具體如圖1所示。
圖1. 癌癥免疫周期，來(lái)源：組內(nèi)同學(xué)自制
圖1中多次出現(xiàn)的PD-1，程序性死亡受體1(programmed death 1)，是一種重要的免疫抑制分子，為免疫球蛋白超家族，是一個(gè)268氨基酸殘基的膜蛋白。以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。
在沒(méi)有癌細(xì)胞介入的正常狀態(tài)下，PD-L1的靶點(diǎn)分別是PD-1和B7.1，造血、內(nèi)皮、上皮細(xì)胞都可以表達(dá)PD-L1，而B(niǎo)7.1主要在樹(shù)突狀細(xì)胞上表達(dá)，在T細(xì)胞上表達(dá)較少。PD-1主要在活化T細(xì)胞上表達(dá)。正常組織上的PD-L1表達(dá)之后會(huì)跟T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，或者跟樹(shù)突細(xì)胞的B7.1結(jié)合，結(jié)合之后細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性被下調(diào)，從而避免正常細(xì)胞受自身免疫影響。從PD-L1/B7.1來(lái)看，循環(huán)中樹(shù)突狀細(xì)胞起到一個(gè)呈遞抗原的作用，結(jié)合之后樹(shù)突狀細(xì)胞抗原呈遞過(guò)程就會(huì)減弱，所以CTL活性減弱，它不會(huì)威脅到?jīng)]有癌癥時(shí)候自身的健康細(xì)胞。
PD-1還有一個(gè)靶點(diǎn)是PD-L2。PD-L2是PD-1的替代配體。PD-L2主要與PD-1結(jié)合。PD-L2在正常組織（如肺和結(jié)腸）的樹(shù)突細(xì)胞和上皮細(xì)胞上表達(dá)受限。PD-1 主要在活化T細(xì)胞上表達(dá)。盡管PD-L2的確切作用尚不明確，但PD-L2與PD-1的相互作用可能會(huì)維持正常組織中的免疫穩(wěn)態(tài)。
在癌癥中這一通路則會(huì)起到不同的作用，PD-L1通路可通過(guò)在腫瘤微環(huán)境中抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性并阻止在淋巴結(jié)中啟動(dòng)和激活新的T細(xì)胞，從而下調(diào)抗癌免疫應(yīng)答。其各個(gè)靶點(diǎn)在癌癥免疫應(yīng)答中的具體作用如下表所示：
圖2. PD-L1通路各靶點(diǎn)在癌癥免疫應(yīng)答中的作用
圖1所示的第三步中T細(xì)胞的激活至少需要兩個(gè)信號(hào)。具體而言，初始T細(xì)胞激活至少需要兩個(gè)信號(hào)或者說(shuō)是兩條通路，而這兩個(gè)信號(hào)由樹(shù)突狀細(xì)胞傳遞。而PD-L1也在活化T細(xì)胞上表達(dá)，它會(huì)和原激活信號(hào)CD28競(jìng)爭(zhēng)性搶奪B7.1這個(gè)靶點(diǎn)，而且B7.1和PD-L1的結(jié)合活性更高，這樣一來(lái)共刺激通路中有一條通路就被截?cái)?，T細(xì)胞就不會(huì)被激活，淋巴結(jié)中T細(xì)胞的活性就被下調(diào)。
正常情況下活化T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤后，它會(huì)通過(guò)TCR/MHC通路直接攻擊腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致其凋亡。但是腫瘤細(xì)胞并不會(huì)坐以待斃，它會(huì)釋放γ干擾素誘導(dǎo)自己或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞上的PD-L1高表達(dá)，與CTL細(xì)胞的PD-1結(jié)合，滅活CTL，從而逃脫制裁。
癌細(xì)胞主要通過(guò)上述兩種方式利用PD-L1通路避免被免疫系統(tǒng)清除。而keytruda作為一種PD-1抑制劑，它主要作用于PD-L1:PD-1和PD-L2:PD-1通路，通過(guò)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte， CTL）上的PD-1結(jié)合，防止腫瘤細(xì)胞上的PD-L1和PD-1結(jié)合，防止CTL失活，從而維系免疫應(yīng)答過(guò)程的通暢，保證癌細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別并滅殺。
“塵歸塵，土歸土”
keytruda的藥代動(dòng)力學(xué)
現(xiàn)階段的帕博利珠單抗清除率約為0.2L每天，半衰期約為25天，由于通過(guò)非特異性代謝途徑從循環(huán)中清除，因此不會(huì)發(fā)生藥酶相關(guān)的藥物相互作用，而其具體的消除途徑目前還未進(jìn)行研究。在未面世之前，默沙東公司對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行的研究中以2195名接受每?jī)芍? 至 10 mg/kg 或每 3 周 2 至 10 mg/kg 劑量的晚期實(shí)體瘤患者為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，采用靜脈注射，確認(rèn)了以下的三個(gè)結(jié)論：
其一，靜脈給藥后其會(huì)被完全生物利用，不會(huì)與血漿蛋白結(jié)合； 其二，穩(wěn)態(tài)分布容積很小，與有限的血管外分布一致； 其三，它將通過(guò)一般蛋白質(zhì)降解途徑分解代謝為小肽和單一羊水酸，并且不依賴代謝進(jìn)行清除。
值得注意的是，帕博利珠單抗在劑量低于 0.3 mg/kg 時(shí)表現(xiàn)出非線性清除率，在 0.3–10 mg/kg 劑量時(shí)表現(xiàn)出線性清除率。除了帕博利珠單抗外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑即ICI大多都會(huì)呈現(xiàn)出隨著給藥量變化的線性與非線性的清除率，這些被認(rèn)為在非特異性降解的血漿和組織中發(fā)生，圖3展示了這一過(guò)程的作用機(jī)制：
上圖具體而言描述了靜脈給藥后，ICIs通過(guò)多種途徑分布和代謝：
1、與血漿中或組織上的靶抗原廣泛結(jié)合，減少游離 ICI 的量并增加分布容積；
2、未結(jié)合 ICI 的跨血管運(yùn)動(dòng)主要受對(duì)流控制，其大小受器官灌注和內(nèi)皮通透性等因素的限制，在組織內(nèi)，ICI 通過(guò)擴(kuò)散和對(duì)流分布；
3、FcRn 負(fù)責(zé)將 ICI 轉(zhuǎn)運(yùn)回血管系統(tǒng)，防止這些藥物在細(xì)胞內(nèi)降解，從而延長(zhǎng)其半衰期；
4、另一方面，針對(duì) ICI 的抗體的產(chǎn)生增加了清除率；
5、ICI 清除的主要機(jī)制仍然是通過(guò)蛋白水解分解代謝，這發(fā)生在血漿和外周組織中；
6、ICIs 和表面受體之間的高親和力相互作用沉淀了額外的清除途徑，即受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。
除此之外，還有一些其他機(jī)制被發(fā)現(xiàn)與ICI的代謝等生命過(guò)程相關(guān)。
其一是由受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和降解提供的靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置模型（Target Mediated Drug Disposition, TMDD），這是清除的一條替代路線，具體解釋就是當(dāng) mAb 的數(shù)量超過(guò)游離靶標(biāo)的數(shù)量時(shí)，TMDD 就會(huì)飽和，這解釋了帕博利珠單抗在0.3 mg/kg 時(shí)的非線性清除，而其他 ICI 中沒(méi)有非線性清除可能是有限劑量范圍評(píng)估的結(jié)果沒(méi)有跨越飽和點(diǎn)，或者是 TMDD 對(duì)這些化合物的影響很小。
其二是腺苷脫氨酶（Adenosine deaminase, ADA）的形成也促進(jìn)了 ICI 的攝取和內(nèi)吞降解，研究表明在聯(lián)合療法下，與單一療法相比，ADAs 可能對(duì) ICI 的藥物代謝動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生更顯著的影響，例如在同時(shí)接受伊匹單抗治療的患者中，針對(duì)納武單抗的 ADA 發(fā)生率顯著增加（10-21.9%），這可能是聯(lián)合治療下納武單抗清除率增加 24% 的原因，具體機(jī)制還沒(méi)有進(jìn)行深一步的研究。
其三是ICI 的 Fc 組分與免疫系統(tǒng)吞噬細(xì)胞上的 Fcγ 受體 (FcγR) 之間的直接相互作用可能會(huì)促進(jìn)內(nèi)吞降解的另一條途徑，最近的臨床前數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)c 同種型是 FcγR 介導(dǎo)的相互作用的重要決定因素，然而，沒(méi)有實(shí)質(zhì)性證據(jù)支持 FcγR 對(duì) mAb 的藥物代謝動(dòng)力學(xué)有影響的觀點(diǎn)。此外，ICI 還表現(xiàn)出隨時(shí)間變化的清除率，即治療開(kāi)始后清除率隨時(shí)間的變化。這種現(xiàn)象在很大程度上歸因于疾病狀態(tài)：腫瘤負(fù)荷下降時(shí)清除率降低，然而對(duì)于以什么機(jī)構(gòu)驅(qū)動(dòng)該相互作用還存在不確定性。
綜上可知， ICIs 的藥代動(dòng)力學(xué) (Pharmacokinetics， PK) 受靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物位置和隨時(shí)間變化的藥物清除率的影響，但PK 的中等至高度個(gè)體間變異性目前只能在一定程度上通過(guò)患者特異性特征的差異來(lái)解釋。
制藥公司后期的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)則就是想從個(gè)體變異性角度來(lái)研究影響 PK 的因素及其與現(xiàn)實(shí)環(huán)境中臨床結(jié)果的關(guān)系，該實(shí)驗(yàn)招募了接受帕博利珠單抗單藥治療的晚期癌癥患者，予以連續(xù)采樣以獲得低谷濃度，生成 PK 模型，評(píng)估協(xié)變量效應(yīng)并通過(guò)引導(dǎo)程序進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。其中的PK 參數(shù)與總生存期 (overallsurvival， OS) 和免疫相關(guān)不良反應(yīng) (irAE) 的發(fā)生有關(guān)。經(jīng)過(guò)中位隨訪2.2年，生成了一室PK模型（如圖4），發(fā)現(xiàn)體表面積（body surface area， BSA）和血清白蛋白對(duì)藥物清除率有顯著影響（CL;協(xié)變量估計(jì)值分別為 1.46 和 -1.43），血清乳酸脫氫酶 (Lactate Dehydrogenase, LDH)則明顯影響藥物的分布容積（Vd; 0.34）。根據(jù)預(yù)后因素校正后，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者和惡性胸膜間皮瘤患者，存在顯著的反向CL-OS關(guān)系（HR分別是1.69[p=0.024]和3.29[p=0.037]），但在黑色素瘤或尿路上皮細(xì)胞癌患者中則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這樣的相關(guān)性（p=0.34），此外，清除率和3級(jí)及以上的免疫相關(guān)事件之間也未見(jiàn)明顯相關(guān)性。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示不能對(duì)所有的患者使用相同劑量的派姆單抗，需探索個(gè)性化的應(yīng)用劑量。
“直掛云帆濟(jì)滄?！?/span>
keytruda的市場(chǎng)營(yíng)銷與未來(lái)展望
可瑞達(dá)（帕博立珠單抗）與歐迪沃（納武單抗）是最早的兩款PD-1單抗，分別來(lái)自默沙東和BMS兩大制藥公司。從時(shí)間上看，可瑞達(dá)和歐迪沃的研發(fā)與最初獲批沒(méi)有明顯差距，BMS甚至還在與默沙東關(guān)于PD-1單抗專利權(quán)的官司中占得了上風(fēng)，獲得了可瑞達(dá)在數(shù)年中的銷售額分成。那么，為什么可瑞達(dá)在2016年以來(lái)的數(shù)年中獲得了遠(yuǎn)超歐迪沃的銷量呢？2019年第三季度，可瑞達(dá)的銷量相比2018年同期增長(zhǎng)了62%，達(dá)到了可觀的310萬(wàn)美元，而歐迪沃的銷量?jī)H增長(zhǎng)了可憐的1%——為180萬(wàn)美元。為了回答這個(gè)問(wèn)題，我們需要知道什么是一線與二線治療。
一線治療，顧名思義即針對(duì)某種疾病的首選療法，一般為一套明確的藥物和療法組合，也是公認(rèn)的最佳療法。效果不佳、有嚴(yán)重副作用或性價(jià)比低都可能是某種藥物進(jìn)入一線治療的障礙。我們知道肺癌是最常見(jiàn)的幾種癌癥之一，也是廣譜抗癌藥物的必爭(zhēng)之地。雖然歐迪沃比可瑞達(dá)更早獲批用于肺癌，尤其是占所有肺癌80%的非小細(xì)胞性肺癌的治療，可瑞達(dá)卻在2016年十月拿到了用于非小細(xì)胞性肺癌一線療法的批準(zhǔn)，占領(lǐng)了大量市場(chǎng)份額。而歐迪沃彼時(shí)僅可用于經(jīng)鉑化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者的治療。
為什么可瑞達(dá)能在非小細(xì)胞性肺癌的審批領(lǐng)先歐迪沃呢？在非小細(xì)胞性肺癌的III期臨床中，默沙東謹(jǐn)慎地將樣本局限于50%以上細(xì)胞表達(dá)PD-L1，即PD-1天然配體的病人中，而B(niǎo)MS選擇在更廣范圍的病患中開(kāi)展實(shí)驗(yàn)。可瑞達(dá)的III臨床結(jié)果不僅改善了病患的無(wú)進(jìn)展生存期，還在六個(gè)月的實(shí)驗(yàn)中改善了總生存，而歐迪沃的表現(xiàn)卻不盡如人意。顯然，藥物本身的效果之外，臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)對(duì)制藥公司來(lái)說(shuō)也是至關(guān)重要的。
2018年到2019年，可瑞達(dá)進(jìn)一步獲得了與卡鉑、紫杉醇聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移的鱗狀非小細(xì)胞性肺癌一線治療的批準(zhǔn)，又一路順風(fēng)地獲批用于不適用手術(shù)或放化療的III期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線療法。而歐迪沃雖然先一步被批準(zhǔn)與BMS的CTLA-4單抗，易普利，另一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，聯(lián)合用于腎細(xì)胞癌的一線治療，卻再一次在臨床被可瑞達(dá)反超：可瑞達(dá)與酪氨酸激酶抑制劑阿西替尼的聯(lián)合療法，相比可瑞達(dá)與易普利，能在更多的腎細(xì)胞癌患者中產(chǎn)生明顯療效。此外，可瑞達(dá)還搶下拿下了在一列癌癥的使用許可?？扇疬_(dá)相比歐迪沃的優(yōu)勢(shì)之來(lái)源也就不足為奇了。
雖然世界各地的藥品監(jiān)督管理局都對(duì)抗癌藥物的適應(yīng)癥制定了詳細(xì)的規(guī)范，在實(shí)際中，醫(yī)生一般可以在一定程度上超出這些規(guī)范用藥，也就是所謂的“超適應(yīng)癥用藥”。當(dāng)然，這種狀況下的用藥也是需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和病患的知情同意。比如，直到2019年可瑞達(dá)才在我國(guó)獲批用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，但在此之前，我國(guó)的醫(yī)生也有一定的使用可瑞達(dá)治療肺癌患者的自由。
在可瑞達(dá)和歐迪沃廣泛用于臨床之后，我國(guó)的生物公司紛紛走上了自主研發(fā)人源化PD-1單抗的道路。國(guó)產(chǎn)的PD-1單抗藥品拓益、信迪利、艾瑞卡、百澤安先后在我國(guó)獲批上市。2020年，信迪利成為我國(guó)醫(yī)保項(xiàng)目可以報(bào)銷的唯一一種PD-1單抗藥品。我們可能認(rèn)為，雖然選擇只有一種，但信迪利進(jìn)入醫(yī)保至少已經(jīng)可以讓廣大的癌癥患者都能夠用的上、用得起PD-1單抗類藥物。然而，實(shí)際情況并非如此。只有至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者才可以醫(yī)保報(bào)銷治療所使用的信迪利，因?yàn)檫@是藥監(jiān)局給出的唯一的信迪利適應(yīng)癥。其他說(shuō)明書上給出的適應(yīng)癥，如晚期肝癌的患者則只能自費(fèi)購(gòu)買藥品，即使信迪利已經(jīng)通過(guò)了肝癌的II期臨床試驗(yàn)。地方的醫(yī)保補(bǔ)充項(xiàng)目可能會(huì)包含更多藥物，如上海的滬惠保就包含了百濟(jì)神州的替雷麗珠單抗。但是，也有著適應(yīng)癥、用藥史乃至癌癥轉(zhuǎn)移狀況和癌癥分期方面的諸多條件。因此，PD-1單抗抗癌藥在實(shí)際中的應(yīng)用情景，特別是“超適應(yīng)癥用藥”常常比我們所想象的更加復(fù)雜。
那么，不同的PD-1單抗有什么本質(zhì)上的差異？簡(jiǎn)而言之，可瑞達(dá)和歐迪沃本身有相對(duì)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗的優(yōu)越性主要在于用于制備帕博立珠單抗和納武單抗的單克隆細(xì)胞的序列。單克隆細(xì)胞的序列決定了抗體所結(jié)合的表位，讓帕博立珠單抗和納武單抗能更好地結(jié)合并抑制PD-1，而序列其實(shí)就是專利所保護(hù)的對(duì)象。國(guó)產(chǎn)PD-1單抗的“創(chuàng)新”也集中在序列上。
最新的PD-1單抗藥物，來(lái)自百濟(jì)神州的百澤安，被描述為有與PD-1親和力更強(qiáng)的Fab和更短的Fc。與PD-1親和力更強(qiáng)的Fab的作用不言而喻，而更小的Fc也許可以降低單抗分子在體內(nèi)被清除的速度，帶來(lái)更好的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。2021年5月18日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已受理中國(guó)自主研發(fā)創(chuàng)新生物藥達(dá)伯舒的新藥上市申請(qǐng)(BLA)，并進(jìn)入正式審評(píng)階段。PD-1單抗作為抗癌藥物界的熱門領(lǐng)域仍然處于發(fā)展中。未來(lái)是否有同類藥物能夠替代可瑞達(dá)的霸主地位，我們目前還不得而知。
[5]林城,陳雄,劉靜南,黃于芳,歐陽(yáng)學(xué)農(nóng).PD-1/PD-L1信號(hào)通路在非小細(xì)胞肺癌免疫逃逸及其治療中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)肺癌雜志,2014,17(10):734-740.
[6]王月華,胡志遠(yuǎn).PD-1/PD-L1在腫瘤免疫逃逸中的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2017,24(07):784-790.
文章來(lái)源：藥渡
