近日，F(xiàn)ate Therapeutics公司宣布，美國FDA已批準FT536的IND申請。FT536是一款經過多重工程修飾、誘導多能干細胞（iPSC）衍生的“即用型”嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞療法。
FT536表達一種特異性靶向I類主要組織相容性復合體（MHC）相關蛋白A和B（MICA/MICB）α3結構域的新型CAR。MICA和MICB屬于應激蛋白，在許多實體瘤上高水平表達。而細胞毒性淋巴細胞，如NK細胞和CD8陽性T細胞，能識別并結合MICA/B的α1和α2結構域，激活強效的細胞毒性反應。然而，癌細胞經常通過MICA/B的α1和α2結構域的蛋白水解脫落（proteolytic shedding）來逃逸免疫細胞識別。此前研究發(fā)現(xiàn)，靶向MICA/B的α3結構域的抗體能夠特異性地阻止MICA/B脫落，恢復NK細胞介導的免疫力。
▲FT536的組成結構（圖片來源：Fate公司官網）FT536還表達了一種新型高親和力，不可裂解的CD16（hnCD16）Fc受體，可增強抗體介導的細胞毒性作用。它還敲除了CD38的蛋白表達，從而在高氧化應激環(huán)境（如抑制性腫瘤微環(huán)境）中促進NK細胞持久性和功能。此外，它表達的IL-15受體融合蛋白（IL15RF）能夠增強NK細胞的作用。FT536的多中心1期臨床試驗旨在確定FT536的最大耐受劑量，并評估其作為單藥療法、以及分別與五種單克隆抗體聯(lián)合用于治療晚期實體瘤的安全性和臨床活性。符合條件的腫瘤類型包括晚期非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。“我們對為實體瘤患者帶來一款潛在‘first-in-class’的NK細胞候選療法方面的進展感到非常滿意。MICA和MICB正在成為廣泛的實體瘤中令人興奮的癌癥免疫療法靶標，F(xiàn)T536代表了一種靶向這些應激誘導配體的新型治療策略?！盕ate總裁兼首席執(zhí)行官Scott Wolchko先生表示，“MICA/B的α1和α2結構域的蛋白水解脫落被認為是常見的腫瘤逃逸機制，而我們的新型CAR設計獨特地靶向MICA/B的α3結構域，已經顯示出克服蛋白水解脫落、并恢復NK和T細胞介導的腫瘤免疫的潛力?！?/span>
參考資料:
[1] Fate Therapeutics Announces FDA Clearance for FT536, a First-in-class MICA/B-targeted CAR NK Cell Product Candidate for the Treatment of Solid Tumors. Retrieved January 14, 2022, from https://ir.fatetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/fate-therapeutics-announces-fda-clearance-ft536-first-class
