創(chuàng)新藥剛經(jīng)歷一個多重考驗的冬天。對內(nèi)同質(zhì)化問題開始顯現(xiàn)，對外萬春醫(yī)藥、開拓藥業(yè)出海受挫。野蠻生長、泡沫擴張的時代宣告結(jié)束，問題倒逼進步，整個創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈正在自我調(diào)整，向著差異化、自主創(chuàng)新的路徑升級。據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測，2024年國內(nèi)創(chuàng)新藥市場規(guī)模將達到2020億美元。如此浩瀚的空間，注定創(chuàng)新藥不會寂寞，始終是舞臺中央最耀眼的明星。今年，我們可能會目睹少數(shù)小藥企被淘汰，也將見證整個行業(yè)的節(jié)點性變化，更能抗御集采的沖擊。2021年最后一天，CDE給傷痕累累的創(chuàng)新藥送上禮物。恒瑞醫(yī)藥達爾西利、恒格列凈同日獲批上市，分別是首個國產(chǎn)CDK4/6抑制劑、首個國產(chǎn)SGLT-2抑制劑。達爾西利先前還在媒體2022年上市重磅新藥預(yù)測名單中。從申報上市到獲批，僅用時8個月，可謂大超預(yù)期。達爾西利單藥銷售峰值預(yù)期達到40億元，今年下半年可望納入醫(yī)保。一切都在加速，2021年國家藥監(jiān)局批準國產(chǎn)創(chuàng)新藥27個（不包含疫苗和中藥），2020年為14個。今年可望有更多重磅新藥獲批，包括塞利尼索（德琪醫(yī)藥）、Inebilizumab 注射液（Viela Bio/豪森藥業(yè)）、貝福替尼（貝達藥業(yè)）、度恩西布（石藥集團）、戈沙妥組單抗（云頂新耀）、斯魯利單抗（復(fù)宏漢霖）、瑞澤替尼（倍而達藥業(yè)/石藥集團）、林普利司（瓔黎藥業(yè)/石藥集團）、培美替尼（Incyte/信達生物）、卡度尼利單抗（康方生物）、多扎格列艾?。ㄈA領(lǐng)醫(yī)藥）、勞拉替尼（基石藥業(yè)）、艾伏尼布（基石藥業(yè)）、Vascepa（億騰醫(yī)藥）。創(chuàng)新藥從獲批到納入醫(yī)保周期縮短為6-12個月。去年底醫(yī)保談判，67個目錄外獨家藥品談判成功，國產(chǎn)占比63%，創(chuàng)歷年新高。國產(chǎn)創(chuàng)新藥群星璀璨，恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利、海曲泊帕、瑞馬唑侖，榮昌生物的維迪西妥單抗、泰它西普，澤璟生物的多納非尼，艾力斯的伏美替尼、貝達藥業(yè)的恩沙替尼，信達生物、百濟神州的PD-1幾大新適應(yīng)癥，均通過談判快速進入醫(yī)保，今年將快速放量。創(chuàng)新藥領(lǐng)域的國產(chǎn)替代進程，一直未引起過多關(guān)注。2021年上半年，阿斯利康中國市場營收32.09億美元，羅氏中國區(qū)收入29.2億瑞士法郎，均壓過恒瑞醫(yī)藥。今年創(chuàng)新藥國產(chǎn)自主化將進入爆量期，新藥獲批和商業(yè)化出現(xiàn)井噴之勢。未盈利生物科技公司，曾經(jīng)彼此相似，靶點扎堆，管線重復(fù)。2021年，香港上市生物科技指數(shù)（HSHKBIO）下跌27.79%，融資能力逐漸喪失，這是市場對同質(zhì)化的一次出清。8月以來上市12家18A公司，僅有兩家從未破發(fā)，一家是微創(chuàng)機器人，另一家是圣諾醫(yī)藥。圣諾醫(yī)藥踏上年底末班車，首日漲幅18%，次日又漲17%。相比以往18A創(chuàng)新藥企，圣諾醫(yī)藥研發(fā)方向迥異，作為小核酸藥物第一股，技術(shù)實力硬核，自主開發(fā)并擁有GalNAc RNAi遞送平臺（偶聯(lián)遞送系統(tǒng)）的全球權(quán)利。今年將有越來越多差異化公司上市，為創(chuàng)新藥賽道注入新鮮血液，并得到市場認可。1月7日，亞虹醫(yī)藥將成為科創(chuàng)板新年第一家上市的藥企，也是國內(nèi)第一家專注于泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的上市公司。亞虹醫(yī)藥在2010年成立時，即踏上高度差異化之路，繞開過度擁擠的消化道癌、肺癌領(lǐng)域，進入低競爭的大市場，在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域成為領(lǐng)軍者。商業(yè)化大品種雙箭齊發(fā)，預(yù)計均在今年提交上市申請。全球首個膀胱癌治療口服藥APL-1202處于III期臨床，針對世界范圍內(nèi)人均治療成本最高的惡性腫瘤，銷售峰值可達46.85億元。1月4日，APL-1202與百濟神州PD-1（替雷利珠單抗）聯(lián)合新輔助治療肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）的新藥臨床研究在美國完成全球首例給藥，有潛力成為MIBC患者的最佳治療方案。核心產(chǎn)品APL-1702處于III期臨床，有望成為宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（H S I L）領(lǐng)域首個非手術(shù)治療產(chǎn)品，預(yù)計到2030年在國內(nèi)市場空間可達48.97億元。亞虹醫(yī)藥在博鰲樂城落地了全球唯一上市的膀胱癌診斷藥物?？送?，上月26日開出了中國首張?zhí)幏?，順利完成首例患者手術(shù)。這是亞虹醫(yī)藥打造膀胱癌診療一體化過程中取得的一個重要里程碑。政策也在引領(lǐng)差異化方向，醫(yī)保談判新納入7個罕見病用藥，用于治療SMA的高價藥諾西那生鈉注射液，降價后惠及約3萬存量患者，市場空間被即刻打開。據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測，國內(nèi)罕見病藥物市場將以34.5%年復(fù)合增長率，由2020年13億美元增長到2030年259億美元。立足于臨床需求的差異化創(chuàng)新，漸成氣候，可緩解內(nèi)卷化焦慮。2021年，中國創(chuàng)新藥至少發(fā)生21起海外授權(quán)，涉及CAR-T、ADC、BTK抑制劑、第三代EGFR-TKI、PD-1，其中最大一筆為百濟神州腫瘤藥物TIGIT抗體以最高29億美元授權(quán)給諾華。但License-out只是出海初級階段，屬于低風(fēng)險的權(quán)宜之計?，F(xiàn)在Biotech流行中美雙報，開展國際多中心臨床試驗，中國創(chuàng)新藥完全基于美國臨床數(shù)據(jù)獲FDA批準上市，今年有望實現(xiàn)從0到1的突破。萬春醫(yī)藥、開拓藥業(yè)引起的國際化悲觀預(yù)期，市場已有充分反應(yīng)。后續(xù)如有個別企業(yè)出海爆雷，首當其沖的是自身，行業(yè)所受影響邊際遞減。如有中國創(chuàng)新藥獲FDA批準上市，無論依據(jù)哪方數(shù)據(jù)，都將成為行業(yè)的轉(zhuǎn)折點，極大提振信心。白馬騎士將在8家藥企里產(chǎn)生，已有8款國產(chǎn)創(chuàng)新藥的NDA或BLA獲FDA受理，包括4個PD-1（信達生物、百濟神州、君實生物、康方生物）、和黃醫(yī)藥索凡替尼、傳奇生物CAR-T西達基奧侖賽、億帆醫(yī)藥F-627升白藥、騰盛博藥新冠中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法。請記住這些創(chuàng)新藥接受FDA審評的關(guān)鍵日期：信達生物信迪利單抗2月10日，傳奇生物西達基奧侖賽2月28日，億帆醫(yī)藥F-627升白藥3月30日，和黃醫(yī)藥索凡替尼4月30日，百濟神州替雷利珠單抗7月12日。2021年FDA共批準50款新藥（不包括細胞療法和疫苗），其中有21款屬于First in class藥物。而以跟隨起步的國內(nèi)創(chuàng)新藥，基礎(chǔ)研究的坐標已經(jīng)快速前置，從源頭創(chuàng)新和前沿技術(shù)上追趕跨國大藥企。輝瑞、默沙東的新冠口服藥，讓世人再次認識到小分子藥物旺盛的生命力，產(chǎn)能大，成本低，常溫儲運，口服便利，具備大規(guī)模常態(tài)使用的能力。而蛋白降解療法（PROTAC、分子膠）的出現(xiàn)，可望解決小分子藥物最大痛點，突破不可成藥的靶點，并克服耐藥問題。關(guān)鍵是全球至今仍無蛋白降解劑上市，領(lǐng)頭羊Arvinas最快進度才推進到II期臨床。國內(nèi)海思科、百濟神州的BTKPROTAC先后進入Ⅰ期臨床。亞虹醫(yī)藥擁有靶向蛋白降解核心技術(shù)平臺FASTac，布局兩款具有創(chuàng)新靶點的治療實體瘤蛋白降解藥物。珃諾生物開發(fā)的分子伴侶介導(dǎo)的靶向蛋白降解技術(shù)平臺與輝瑞達成合作，還完成逾4000萬美元B輪融資。截至2021年8月，國內(nèi)有 26 家企業(yè)布局雙抗療法，共有 65 個雙抗類產(chǎn)品在研。國內(nèi)首個雙抗產(chǎn)品預(yù)計今年上市。全球范圍內(nèi)尚無免疫靶點相關(guān)的雙抗獲批上市，國內(nèi)企業(yè)進展最快，今年有望獲批上市全球首個PD-(L)1/CTLA-4雙抗。ADC可能成為免疫療法之后的又一種泛病種治療技術(shù)平臺。榮昌生物ADC 藥物維迪西妥單抗已獲批上市，云頂新耀的國內(nèi)首款TROP-2 ADC藥物戈沙妥組已申報上市，目前進展到臨床3期的有華東醫(yī)藥針對FRα靶點和東曜藥業(yè)針對HER2 靶點的ADC藥物。樂普生物5個ADC產(chǎn)品進入臨床階段，其中4個靶點全球尚無同類藥物獲批上市。國內(nèi)ADC藥物研發(fā)管線超120個，研發(fā)企業(yè)近70家，但內(nèi)卷程度較輕，ADC作為人為組合藥物，具有多種搭配變化，加上技術(shù)持續(xù)迭代，可望避免低水平重復(fù)建設(shè)，探索出一條差異化創(chuàng)新之路。新生代藥企還沒有一家能穩(wěn)定盈利，恒瑞醫(yī)藥還不是真正的創(chuàng)新藥企，轉(zhuǎn)型如此緊迫。Biotech、Biopharma向商業(yè)化轉(zhuǎn)型，BigPharma向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。百濟神州、再鼎醫(yī)藥銷售費用率都超過100%，這是自建商業(yè)化團隊初期的正?，F(xiàn)象。商業(yè)化團隊人數(shù)，百濟神州超3000人，信達生物超2000人，再鼎醫(yī)藥1000人左右。產(chǎn)能和銷售同步擴充。信達生物總產(chǎn)能將提升至60000升。百濟神州廣州生物藥生產(chǎn)基地已獲批8000升生物藥產(chǎn)能，新一期產(chǎn)能建設(shè)預(yù)計今年底完成，總產(chǎn)能將達到64000升。隨著商業(yè)化推進，部分新生代藥企將逐漸看見盈利的曙光。而傳統(tǒng)綜合藥企轉(zhuǎn)型也在晝夜兼程。A股醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)投入保持高增長，2019年研發(fā)投入額達到530億元，2020年研發(fā)投入額達到689億元，2021年上半年研發(fā)投入達356.6億元，同比增長超過40%。2021年上半年恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、石藥集團、翰森制藥研發(fā)費用率分別達到 19.42%、11.31%、14.4%、15.6%。2021年上半年，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥收入占比39.15%（2020年同期為 32.02%），翰森制藥收入占比28.5%（2020年同期 18.9%）。石藥集團5年內(nèi)將有33個創(chuàng)新藥產(chǎn)品獲批上市，在中美兩地獲批55個適應(yīng)癥，據(jù)海通國際預(yù)測，其核心管線峰值銷售：3代EGFR12億，兩性霉素B16億，伊利替康脂質(zhì)體19億，米托蒽醌脂質(zhì)體37億。今年恒瑞醫(yī)藥將迎來轉(zhuǎn)折點，創(chuàng)新藥收入占比有望超過 50%。創(chuàng)新藥賽道有著最充分的競爭，最遼闊的前景，跌宕起伏，實屬正常，經(jīng)過修正出清后，今年一切都會變得更好。
文章來源：阿基米德Biotech
