PD-L1少為人知的另一面，它對癌細(xì)胞的這些直接影響你都知道嗎？

2022-01-26 11:37:43
在癌細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1蛋白通過與免疫細(xì)胞表面表達(dá)的PD-1受體相結(jié)合，抑制抗癌免疫反應(yīng)的作用機(jī)制幫助開發(fā)了革命性的創(chuàng)新免疫療法。然而這并不是PD-L1的唯一作用，近年的研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1對表達(dá)它的癌細(xì)胞的生長和生存、干細(xì)胞特性、DNA損傷應(yīng)答和基因調(diào)控等多個(gè)方面都能產(chǎn)生影響。很多效果與PD-1無關(guān)。


這些發(fā)現(xiàn)表明，PD-L1介導(dǎo)的細(xì)胞外信號通路雖然帶來有效抗癌療法，但并沒有完整反映了PD-L1作用的全貌。近日，Nature Reviews Cancer上發(fā)表的一篇綜述對PD-L1介導(dǎo)的癌細(xì)胞內(nèi)信號通路進(jìn)行了盤點(diǎn)。今日，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享其中的部分精彩內(nèi)容，點(diǎn)擊文末“閱讀全文/Read more”，即可訪問綜述網(wǎng)址。

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PD-L1結(jié)構(gòu)和介導(dǎo)癌細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的方式



PD-L1蛋白包含5個(gè)主要蛋白域。我們通常提到的PD-L1蛋白指的是人類的全長PD-L1蛋白，它不但在表達(dá)在細(xì)胞表面的時(shí)候能夠介導(dǎo)癌細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)，而且在細(xì)胞內(nèi)也可以調(diào)節(jié)一系列信號通路。PD-L1至少有6種亞型，這些亞型因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)不同，在信號傳導(dǎo)的能力上也有顯著的區(qū)別。有些亞型可能具有重要的功能和預(yù)后影響，比如在復(fù)發(fā)型非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)現(xiàn)一種分泌的PD-L1亞型可以通過與抗PD-L1抗體結(jié)合，介導(dǎo)對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。

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▲PD-L1的蛋白結(jié)構(gòu)域和亞型（圖片來源：參考資料[1]）


細(xì)胞表面的PD-L1介導(dǎo)的信號

位于細(xì)胞表面的全長PD-L1通過與PD-1結(jié)合，能夠通過細(xì)胞內(nèi)的C端蛋白域介導(dǎo)不同的信號通路。比如，黑色素瘤中，癌細(xì)胞表面表達(dá)的PD-1通過與PD-L1結(jié)合，能夠激活mTORC1，并導(dǎo)致細(xì)胞增殖和動物模型中腫瘤的生長。與之相反，在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞和動物模型中，PD-1和PD-L1結(jié)合引發(fā)的PD-L1介導(dǎo)信號會抑制MAPK-ERK信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤生長?？茖W(xué)家們?nèi)匀恍枰嗟难芯縼斫忉尣煌┌Y種類中PD-L1介導(dǎo)信號的不同作用。這可能與特定遺傳背景、腫瘤生物學(xué)、或細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)譯后PD-L1或PD-1的修飾相關(guān)。

細(xì)胞內(nèi)存在的PD-L1介導(dǎo)的信號

細(xì)胞內(nèi)的全長PD-L1蛋白雖然與表達(dá)在細(xì)胞表面的PD-L1蛋白序列相同，但是它的N端結(jié)構(gòu)域很可能沒有完成折疊，因此讓細(xì)胞內(nèi)PD-L1與不同的蛋白和其它生物分子相結(jié)合。

值得關(guān)注的是，細(xì)胞質(zhì)中的PD-L1能夠與mRNA結(jié)合并穩(wěn)定mRNA，導(dǎo)致特定DNA損傷修復(fù)蛋白表達(dá)水平的上升。在特定三陰性乳腺癌細(xì)胞系中，細(xì)胞核周或核內(nèi)的PD-L1可以與DNA依賴性蛋白激酶結(jié)合，激活MAPK或ERKs，促進(jìn)細(xì)胞生存信號傳導(dǎo)。這兩種作用機(jī)制能夠在不依賴PD-1或CD80這兩種可以與PD-L1結(jié)合的蛋白的情況下，促進(jìn)對某些細(xì)胞毒性化療的耐藥性。

細(xì)胞核內(nèi)的PD-L1還可以直接與DNA相結(jié)合，綜述作者預(yù)測，細(xì)胞核內(nèi)的PD-L1可能參與DNA損傷修復(fù)通路，從而調(diào)控DNA損傷修復(fù)和對化療的耐藥性，不過潛在作用機(jī)制仍然需要實(shí)驗(yàn)澄清。

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▲PD-L1影響多種癌細(xì)胞內(nèi)的信號通路（圖片來源：參考資料[1]）


癌細(xì)胞內(nèi)PD-L1介導(dǎo)信號的免疫學(xué)后果

PD-L1通過與PD-1結(jié)合對免疫細(xì)胞的影響是抗癌免疫療法的基石，這一作用機(jī)制已經(jīng)廣為人知。與之相比，癌細(xì)胞內(nèi)PD-L1介導(dǎo)的信號通路對抗癌免疫反應(yīng)的影響卻很少受到關(guān)注。PD-L1可以通過抑制STAT3的激活，在小鼠黑色素瘤細(xì)胞中抑制對IFNα和IFNβ和IFNγ的敏感性，也可以在小鼠三陰性乳腺癌體外和體內(nèi)模型中促進(jìn)細(xì)胞焦亡，從而增強(qiáng)腫瘤的免疫原性細(xì)胞死亡。有趣的是，細(xì)胞核內(nèi)的PD-L1可以在不同三陰性乳腺癌細(xì)胞系中促進(jìn)I型主要組織相容復(fù)合體（MHC）的表達(dá)，理論上這可以改善抗原特異性免疫識別或抑制自然殺傷細(xì)胞。

通過在人類乳腺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)DNA損傷反應(yīng)，和/或?qū)?xì)胞質(zhì)中損傷核苷酸的感知，PD-L1可以影響腫瘤的免疫原性。

值得注意的是，有些PD-L1介導(dǎo)的癌細(xì)胞內(nèi)信號通路，特別是細(xì)胞內(nèi)PD-L1介導(dǎo)的信號，明顯不會受到抗PD-L1抗體的影響。這意味著，設(shè)計(jì)新的方法來靶向癌細(xì)胞內(nèi)的PD-L1信號可能輔助抗PD-L1抗體的作用。

潛在療法開發(fā)策略



綜述指出，癌細(xì)胞內(nèi)PD-L1介導(dǎo)的信號可以在三個(gè)領(lǐng)域被應(yīng)用于臨床開發(fā)：作為單藥療法或組合療法的靶點(diǎn)，作為治療應(yīng)答的生物標(biāo)志物，或作為預(yù)后生物標(biāo)志物。

全面降低細(xì)胞PD-L1蛋白表達(dá)的策略

多個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)用實(shí)驗(yàn)證明了清除腫瘤PD-L1的小分子作為抗癌療法的潛力。比如，名為verteporfin的小分子化合物能夠降低特定人類腫瘤細(xì)胞系、免疫和基質(zhì)細(xì)胞中的PD-L1，它可以在小鼠卵巢癌模型中改善PARP抑制劑的療效。天然產(chǎn)物姜黃素能夠促進(jìn)PD-L1的泛素化，從而清除癌細(xì)胞中的PD-L1。它在小鼠三陰性乳腺癌模型中改善抗CTLA-4免疫療法的療效。

一些小分子抑制劑也具有降低細(xì)胞PD-L1表達(dá)的效果，比如，EGFR抑制劑gefitinib能夠降低PD-L1的表達(dá)水平，在動物模型中改善抗PD-1免疫療法的功效。EGFR抑制劑erlotininb和osemertinib在人類小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中也有抑制腫瘤PD-L1表達(dá)的效果。

綜述的作者通過挖掘藥物化合物庫發(fā)現(xiàn)了17款清除腫瘤PD-L1的候選療法，它們平均能將PD-L1水平降低超過2.6倍。這些化合物具有改善DNA損傷反應(yīng)抑制劑療效的功能。小分子之外，抗體、多肽和反義寡核苷酸都可以用于降低PD-L1的表達(dá)。

值得一提的是，雖然PD-L1缺失的腫瘤可能對IFNα、IFNβ、IFNγ或損傷DNA的細(xì)胞毒性藥物更為敏感，也有不少研究報(bào)告癌細(xì)胞內(nèi)的PD-L1信號介導(dǎo)對化療的耐藥性，但是一個(gè)重要的例外是在攜帶BRAF V600E突變的結(jié)腸癌細(xì)胞中，PD-L1的表達(dá)反而提高了對化療的敏感性。這意味著清除細(xì)胞內(nèi)PD-L1可能對某些療法有益，但是增加對另一些療法的耐藥性。

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▲調(diào)控細(xì)胞內(nèi)PD-L1的機(jī)制和潛在藥物靶點(diǎn)（圖片來源：參考資料[1]）


改變PD-L1在特定亞細(xì)胞位置的水平

在細(xì)胞內(nèi)不同亞細(xì)胞區(qū)域PD-L1的功能有所不同，因此，清除特定亞細(xì)胞區(qū)域的PD-L1可能比全面清除PD-L1獲得更好的效果。

比如，肺癌轉(zhuǎn)移瘤中細(xì)胞核內(nèi)的PD-L1水平比原位瘤更高，如果核內(nèi)PD-L1導(dǎo)致肺癌轉(zhuǎn)移瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的話，清除核內(nèi)PD-L1的藥物可能提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中，一款靶向HDAC2的小分子抑制劑能夠降低腫瘤細(xì)胞核內(nèi)PD-L1的積累，實(shí)驗(yàn)表明它能夠改善抗PD-1免疫療法的效果。

展望未來



綜述作者指出，PD-L1產(chǎn)生的癌細(xì)胞內(nèi)信號可以影響生長、生存、轉(zhuǎn)移、代謝、分化、干細(xì)胞特征和療法耐藥通路。這些通路雖然錯(cuò)綜復(fù)雜，但是也提供了潛在可操作的創(chuàng)新靶點(diǎn)。它們可能帶來更為有效的療法，或者改善已有療法的療效。目前，為晚期癌癥患者開發(fā)創(chuàng)新免疫療法和理性設(shè)計(jì)組合療法來改善患者預(yù)后受到人們的廣泛關(guān)注，作者預(yù)計(jì)靶向癌細(xì)胞內(nèi)PD-L1信號將在這一領(lǐng)域大有作為。


參考資料：

[1] Kornepati et al., (2022). Programmed death ligand 1 signals in cancer cells. Nature Reviews Cancer, https://doi.org/10.1038/s41568-021-00431-4


文章來源：藥明康德