據(jù)IPO早知道消息，樂普生物科技股份有限公司（下稱“樂普生物”）近日通過了港交所聆訊，中金及摩根士丹利擔(dān)任聯(lián)席保薦人。
樂普生物成立于2018年，近4年一共完成了3輪融資，吸引了眾多專業(yè)的醫(yī)藥醫(yī)療行業(yè)投資基金，包括維梧資本、蘇州丹青、國投創(chuàng)合、平安資本、陽光人壽、融匯陽光、國新央企、上海生物醫(yī)藥基金等。
差異化布局PD-1泛癌種免疫治療
樂普生物聚焦腫瘤治療領(lǐng)域的聯(lián)合用藥機(jī)制，是國內(nèi)唯一一家既有NDA報(bào)產(chǎn)階段PD-1單抗，又擁有多個(gè)臨床II期ADC管線的創(chuàng)新藥企業(yè)。其產(chǎn)品管線中有8種臨床階段候選藥物，主要由靶向療法（ADC抗體偶聯(lián)藥物）和免疫治療藥物構(gòu)成，后者包括兩種免疫檢查點(diǎn)藥物（PD-1/L1）和一種溶瘤病毒藥物。三項(xiàng)候選藥物已進(jìn)入注冊性試驗(yàn)，兩項(xiàng)試驗(yàn)正在美國進(jìn)行。單抗類基石產(chǎn)品與ADC、溶瘤病毒等可形成聯(lián)合用藥優(yōu)勢，公司也將擴(kuò)大受益患者群，提高患者的生存質(zhì)量。
來源：招股書
PD-1（L1）在國內(nèi)競爭已經(jīng)異常激烈，因此不少企業(yè)都開始瞄準(zhǔn)更前沿的治療市場，樂普生物核心產(chǎn)品之一PD-1 普特利單抗注射液（HX008）第二個(gè)適應(yīng)癥MSI-H/dMMR 實(shí)體瘤的上市申請，2021年11月被CDE納入優(yōu)先評審。
MSI-H/dMMR是第一個(gè)“泛瘤種”腫瘤標(biāo)志物，MSI-H/dMMR腫瘤標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了“不分癌種，分型而治”的腫瘤治療方式的進(jìn)展。作為新興的免疫治療生物標(biāo)志物，MSI-H/dMMR在胃癌、結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)癌癥中的檢出率較高，因此具有廣泛的應(yīng)用前景。但MSI-H/dMMR實(shí)體瘤治療市場的競爭才剛開始。目前，全球僅獲批了K藥（帕博麗珠單抗，已于FDA、NMPA獲批）、O藥（納武利尤單抗，已于FDA獲批）及恩沃利單抗3款抗PD-(L)1單抗（已于NMPA獲批）用于治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤。
以K藥為例，在帕博利珠單抗針對腸癌一線治療的全球多中心的大型III期臨床試驗(yàn)中，使用K藥的晚期腸癌患者的3年生存率、PFS、ORR、CRR、TRAE等表現(xiàn)都明顯優(yōu)于使用常規(guī)化療的晚期腸癌患者。樂普生物提交的HX008的NDA申請已獲受理，HX008有望成為樂普生物首個(gè)上市產(chǎn)品，并使患者較早從新療法中獲益。
另外值得一提的是，PD-1在樂普生物整體戰(zhàn)略部署中離商業(yè)化最近，具有重要地位。公司將借助PD-1產(chǎn)品來打通銷售渠道，計(jì)劃HX008國內(nèi)獲批用于治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤及黑色素瘤后啟動(dòng)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥房體系的營銷工作，為ADC產(chǎn)品及后續(xù)管線順利上市奠定基礎(chǔ)。
ADC藥物是樂普生物靶向療法的核心，公司擁有多種靶向ADC藥物管線，其中核心管線HER2靶向ADC藥物MRG002商業(yè)化進(jìn)展最快。樂普生物在乳腺癌治療領(lǐng)域有相對完善的布局，尤其是核心產(chǎn)品之一MRG002為HER2靶向ADC藥物。乳腺癌的HER2陽性率約為25.4%。中國乳腺癌的二線進(jìn)展率為94.3%。
乳腺癌現(xiàn)成為全球最常見的癌種，中國2020年新增的乳腺癌病例數(shù)達(dá)到33.16萬。據(jù)弗若斯特沙利文的資料，2020年中國乳腺癌市場的規(guī)模為人民幣507億元，預(yù)計(jì)至2025年及2030年將分別達(dá)到818億元及1246億元。
MRG002在II期臨床研究中已實(shí)現(xiàn)突破。此II期臨床試驗(yàn)由解放軍總醫(yī)院江澤飛教授牽頭，江澤飛在2021年9月的CSCO年會創(chuàng)新藥物臨床研究數(shù)據(jù)專場中作了詳細(xì)匯報(bào)。江澤飛表示，MRG002的創(chuàng)新療效來自于其創(chuàng)新的分子設(shè)計(jì)，因?yàn)锳DC藥物設(shè)計(jì)在細(xì)胞毒、連接子方面都有獨(dú)特難點(diǎn)。
全球的乳腺癌治療市場從來不乏重磅品種。據(jù)Nature Reviews Drug Discovery預(yù)計(jì)，2026年，目前已上市ADC的全球銷售額將超過164億美元。
另一項(xiàng)核心管線MRG003為一款EGFR靶向ADC候選藥物。據(jù)弗若斯特沙利文，MRG003是目前國內(nèi)首創(chuàng)和國際臨床進(jìn)度領(lǐng)先的靶向EGFR的ADC藥物，全球范圍內(nèi)，除了日本Rakuten Medical的產(chǎn)品Akalux（適用于不能切除的局部復(fù)發(fā)性頭頸癌）獲PMDA批準(zhǔn)外，還沒有其他靶向EGFR的ADC獲批。樂普生物正在就MRG003在中國進(jìn)行多項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)。
同樣，ADC其他管線也具有同類首創(chuàng)的潛質(zhì)。例如，樂普生物與康諾亞（2162.HK）合作開發(fā)的CMG901是全球首款獲IND批準(zhǔn)的CLDN18.2靶向ADC；公司自研的MRG001針對血液腫瘤，全球目前尚未有獲批的CD20靶向ADC產(chǎn)品，國內(nèi)進(jìn)入臨床階段的CD20靶向ADC僅有公司的MRG001和特瑞思的TRS005。
ADC藥物技術(shù)復(fù)雜，很多管線會面臨前期研發(fā)失敗的挑戰(zhàn)；此外，ADC藥物能最終獲批上市，企業(yè)的ADC商業(yè)化生產(chǎn)能力、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)也至關(guān)重要。樂普生物聯(lián)席總經(jīng)理胡朝紅博士在Seagen（SGEN.US）工作多年，團(tuán)隊(duì)擁有豐富的ADC藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。樂普生物也具有經(jīng)臨床驗(yàn)證的偶聯(lián)和CMC技術(shù)的ADC平臺，以及先進(jìn)工藝的開發(fā)分析平臺作為商業(yè)化生產(chǎn)的支持。
溶瘤病毒臨床進(jìn)展全球領(lǐng)先
樂普生物從CG Oncology引進(jìn)了創(chuàng)新型管線CG0070，獲得了該產(chǎn)品在國內(nèi)的開發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)利。公司已向國家藥監(jiān)局提交CG0070膀胱內(nèi)給藥治療膀胱癌（NMIBC，即卡介苗（BCG）無應(yīng)答的非肌層浸潤性膀胱癌）及其他實(shí)體瘤的IND申請，針對NMIBC的申請已獲CDE的臨床批件，開展對該適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。
據(jù)弗若斯特沙利文，CG0070是首個(gè)也是唯一一個(gè)處于臨床開發(fā)階段的治療膀胱癌的溶瘤腺病毒。溶瘤病毒是一類能選擇性裂解癌細(xì)胞的病毒，一方面，它們可以感染腫瘤細(xì)胞并引起細(xì)胞裂解；另一方面，它們在裂解過程中釋放的分子還能誘導(dǎo)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，吸引更多免疫細(xì)胞來繼續(xù)殺死殘余腫瘤細(xì)胞，因此溶瘤病毒作為創(chuàng)新療法有很好的臨床前景。
溶瘤病毒的主要適應(yīng)癥為膀胱癌，膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在中國泌尿生殖道腫瘤的發(fā)病率最高，在中國的五年生存率為72.9%，膀胱癌治療有重大的市場機(jī)會。此外，溶瘤病毒還可拓展至其他適應(yīng)癥，尤其能在聯(lián)用中體現(xiàn)優(yōu)勢，溶瘤病毒及抗PD-1╱抗PD-L1單克隆抗體的聯(lián)合已成為新興的晚期惡性腫瘤治療方法。
CG0070在CG Oncology于美國進(jìn)行的用于治療NMIBC的臨床II期研究中展現(xiàn)出良好的安全性及療效， 2021年11月13日，CG Oncology披露了CG0070聯(lián)合K藥十分亮眼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在可評估療效的9名NMIBC患者中，所有患者在3個(gè)月時(shí)實(shí)現(xiàn)了完全緩解（CR），此外，達(dá)到6個(gè)月評估節(jié)點(diǎn)和9個(gè)月評估節(jié)點(diǎn)的患者CR率也保持了100%。
全球很多家企業(yè)布局了共約180多款溶瘤病毒管線，但目前CG Oncology和美國Candel Therapeutics（CADL.US）的aglatimagene besadenovec（治療前列腺癌進(jìn)入了臨床III期）屬于其中進(jìn)展較快的管線。
除CG0070外，樂普生物還參股了武漢濱會生物，濱會生物自主開發(fā)了重組人GM-CSF溶瘤II型單純皰疹病毒（OH2）注射液。樂普生物招股書顯示，HX008聯(lián)合OH2針對晚期肝細(xì)胞癌的聯(lián)合療法已經(jīng)獲批IND并開始相應(yīng)的I期臨床試驗(yàn)。
樂普生物已建立起針對多種適應(yīng)癥的多個(gè)腫瘤治療管線。隨著產(chǎn)品商業(yè)化的臨近，公司也在推進(jìn)單抗與其他核心管線聯(lián)用的研究，以期為患者提供創(chuàng)新甚至顛覆性的治療方案。除上述HX008聯(lián)合OH2外，樂普生物還計(jì)劃就ADC聯(lián)合HX008治療晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）等進(jìn)行研發(fā)。MRG003聯(lián)合HX008治療HNSCC，以及MRG002與HX008聯(lián)合治療胃癌均已從國家藥監(jiān)局獲得了IND批準(zhǔn)。
而從全球來看，K藥等單抗產(chǎn)品與ADC、溶瘤病毒聯(lián)用的臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合療法普遍顯示出較單藥更高的完全緩解率，參與聯(lián)合化療試驗(yàn)的患者生存率也在提高。
在推進(jìn)候選產(chǎn)品開發(fā)的同時(shí)，公司已規(guī)劃并正在落實(shí)生產(chǎn)和商業(yè)化布局。2019年，樂普生物在北京建設(shè)了GMP標(biāo)準(zhǔn)的2,000L抗體生產(chǎn)線并投產(chǎn)，目前還正在北京建設(shè)200L溶瘤病毒藥物生產(chǎn)線。公司目前還在建上海的生物醫(yī)藥生產(chǎn)中心，包括初步設(shè)計(jì)產(chǎn)能12,000L的生產(chǎn)線及配套實(shí)驗(yàn)室和廠房的建設(shè)。依托公司的團(tuán)隊(duì)和技術(shù)平臺，生產(chǎn)及商業(yè)化能力的建設(shè)也將為公司的全球化布局提供巨大支持。
備注：
來源：《CSCO2021江澤飛教授：原創(chuàng)引領(lǐng)抗HER2未來，新型ADC藥物MRG002 II期研究嶄露頭角》，ioncology，20210929
文章來源：IPO早知道
