癌癥正成為全球病患死亡的主要原因和公共衛(wèi)生的主要問題。根據(jù)此前IARC所發(fā)布的《2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)》顯示，2020年全球癌癥死亡病例約996萬例，而其中，中國癌癥死亡人數(shù)就高達300萬，占比約30%，居全球首位。
如果能在癌癥患者早期及時發(fā)現(xiàn)并給予干預和治療，將會大幅提升患者存活率與治愈率。因此，癌癥的早期篩查十分必要。目前癌癥早篩中血液腫瘤生物標志物的手段較為常見，其靈敏度和特異性卻始終差強人意。
近日，四川大學國家生物醫(yī)學材料工程技術研究中心、復旦大學附屬中山醫(yī)院等多家單位在Nature Communications上聯(lián)合發(fā)表了最新研究成果——《Multiplexed nanomaterial-assisted laser desorption/ionization for pan-cancer diagnosis and classification》（多重納米材料輔助激光解吸電離在泛腫瘤診斷和分類中的應用）。
此研究介紹了一種基于納米材料輔助的高通量質譜技術結合機器學習的新技術。該方法僅需微量血清，且前處理方式簡單可重復，具有低成本、高通量、高準確率的優(yōu)勢，被認為其在癌癥診斷等標準臨床實踐中擁有巨大潛力。這一研究成果極大可能會為癌癥的診斷和篩查帶來技術上的突破與進步，成為提高癌癥檢出率和提高生存時間的一大利器。
本文第一單位四川大學國家生物醫(yī)學材料工程技術研究中心主任王云兵教授介紹到：“在這項研究中，我們開發(fā)了一種全新的泛癌癥診斷方法，并稱之為‘Multiplexed Nanomaterial-Assisted LDI for Cancer Identification (MNALCI，多重納米材料輔助LDI癌癥識別)’技術。在論文中，我們定制了兩種特殊形貌、結構和性能的納米材料并應用于高通量飛行時間質譜，使其可以捕獲和分析小分子代謝物的信號，并有機結合人工智能機器學習算法，在六種最常見癌癥(包括肺癌、肝癌、甲狀腺癌、腸癌、胃癌和胰腺癌)的診斷和分類上都有著非常巨大的潛力。”
圖1 | 兩種納米材料的表征與性能
該研究使用了兩種納米材料進行LDI-MS檢測，以生成血清樣品中代謝物的特征指紋圖譜。第一種納米材料是SiO2-Au核殼結構。金納米殼層(GNS)在LDI中的應用性能優(yōu)于其它金納米結構，這與金納米殼層粗糙的表面和強的表面等離子體效應有關；第二種納米材料是由n型硅晶片經(jīng)Ag輔助的化學腐蝕制備而成的高密度的多孔硅納米線(SiNW)。多孔硅納米線以前用于LDI-MS的小分子分析，使疏水表面具有更高的LDI效率。
MNALCI技術在兩種納米材料輔助LDI的基礎上建立起來，并在以復旦大學附屬中山醫(yī)院為牽頭的中國兩家醫(yī)院的大樣本人群中進行了結合臨床的研究。
根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會癌癥分期標準，此研究納入了805例病理證實為惡性腫瘤的患者，以及203例的健康對照，同時建立了外部驗證集群——納入該研究的六種癌癥均屬中國十大常見癌癥。
圖2 | MNALCI方法及其準確率
在血清樣本中，兩種不同的納米結構結合飛行時間質譜檢測都產(chǎn)生了千級以上的信號峰，這其中的許多信號在癌癥組和對照組中僅有細微的變化，這就需要結合人工智能算法進行篩選和區(qū)分。該研究采用SVM遞歸特征消除法，將變量按權重進行排序，并設計了兩步SVM程序來建立 “代謝指紋圖譜”。
該算法首先將癌癥患者樣本與健康對照組區(qū)分，結合GNS和SiNW的融合模型在受試者工作特征(ROC)曲線的曲線下面積(AUC)為0.994，優(yōu)于單獨使用GNS或SiNW輔助模型。在區(qū)分了癌癥患者和健康對照者之后，使用第二個SVM分類器對六種不同的癌癥進一步分類。從混和矩陣中可以看出，在93%的特異性下，融合模型在各種癌癥分類中的整體準確率為91%，在不同的癌癥類型和對照組中，以肝細胞肝癌和胰腺導管癌的準確率為最高的98%，而非小細胞肺腺癌的個體準確率為最低的83%。
圖3 | 癌癥和健康對照的指紋圖譜差異
除了癌癥的診斷和分類，MNALCI還為篩選潛在的小分子生物標志物提供了重要的線索。通過對癌癥患者和健康對照組的訓練之后，該研究進一步分別選取了區(qū)分每種癌癥類型及其對照組的前10大權重的“物質”及其對應的P值；還在此基礎上得出了具有前30個特征的熱點圖，可以直觀地看到6種癌癥類型之間的差異以及與健康對照組間的差異。通過不同的m/z值集合表征的獨特代謝產(chǎn)物篩選出了每種癌癥患者的血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物差異。
癌癥的早期診斷迫切需要非侵入性篩查解決方案，由于代謝改變可直接參與轉化過程或支持使腫瘤生長的生物學過程，小分子代謝物可成為癌癥特異性信息的獨特來源。代謝組學臨床腫瘤研究應用已經(jīng)成為一個迅速增長的領域。目前癌癥代謝組學在很大程度上運用于靶向性研究，可以被檢測和識別的分子是有限的。相比之下，非靶向的LDI質譜技術則具有及時分析、高通量、低樣本消耗等特點，是一種非常有前途的無創(chuàng)癌癥診斷解決方案。同時，定制化納米材料與高通量質譜技術及人工智能機器學習算法相結合，使其可以捕獲和分析小分子代謝物的信號，在多種癌癥診斷和分類上都有著非常巨大的潛力。
MNALCI這一獨特的方法針對不同類型的癌癥，建立了一個僅需微量血清，成本更低、周期更短、通量更高的檢測方式，同時具備高靈敏度和高特異性的優(yōu)勢，為癌癥的臨床診斷提供了新的方向和可能。該MNALCI技術采用非靶向半定量質譜衍生的生化特征進行診斷，MNALCI不是依賴于單一的生物標志物，在理論上可以利用其檢測到的所有信號。
該方法可以與基于其他生物標志物的篩選策略相結合，多種液體活檢策略的結合可以提供額外的信息，進一步提高其診斷癌癥和識別腫瘤組織來源的準確性。該研究為低成本高效率以及高通量的泛癌篩查技術奠定了理論和實踐基礎。早期發(fā)現(xiàn)這些癌癥可以降低總體死亡率，從而大大減輕公共衛(wèi)生負擔。隨著泛癌癥早篩技術的不斷突破，癌癥對于人類的致死威脅也在不斷降低，未來人們將不再“談癌色變”！
文章來源：動脈橙果局
