去年，醫(yī)藥股普遍破發(fā)，散戶對(duì)于打新的情緒低迷。
但也正是經(jīng)過過去一年對(duì)醫(yī)藥板塊整體高估值的調(diào)整，目前醫(yī)藥板塊已回調(diào)至中游位置。據(jù)興業(yè)證券研報(bào)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前醫(yī)藥板塊估值約為32倍，投資價(jià)值已然顯現(xiàn)，多家公募基金也開始逐步進(jìn)行醫(yī)藥板塊的配置。
今日，國(guó)內(nèi)ADC先行者樂普生物（簡(jiǎn)稱樂普生物-B，SEHK：02157）正式登陸香港證券交易所。開盤后嚴(yán)守發(fā)行價(jià)，只略微下滑。
或許，醫(yī)藥股的“冬天”過去了，“春天”正在來臨了。
從創(chuàng)業(yè)板首富到醫(yī)械公司最低薪酬CEO
今日上市的樂普生物，其前身是樂普醫(yī)療旗下子公司，兩家公司的創(chuàng)始人同為蒲忠杰。2017年初，樂普醫(yī)療創(chuàng)始人及控股股東蒲忠杰及蘇榮譽(yù)決定創(chuàng)辦一家針對(duì)癌癥治療的生物制藥公司，于是在2018年注冊(cè)成立了樂普生物。樂普生物自成立以來完成過六輪融資，投資者包括維梧資本、翼樸資本、融匯資本、平安資本、陽光保險(xiǎn)、國(guó)投創(chuàng)合、海通創(chuàng)新資本、國(guó)開開元、拾玉資本、蘇民投等機(jī)構(gòu)。1990年，蒲忠杰曾作為訪問學(xué)者，去往美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)開啟心臟支架的研發(fā)路程。1998年，蒲忠杰在美國(guó)注冊(cè)成立了醫(yī)療科技公司W(wǎng)P Medical Technologies,Inc，唯一股東是其妻子張?jiān)露?。值得一提的是，張?jiān)露鹋c蒲忠杰本科同樣就讀于西安交通大學(xué)，是一對(duì)名副其實(shí)的學(xué)霸型夫妻和創(chuàng)業(yè)最佳搭檔。在科研與科研轉(zhuǎn)化都發(fā)展得順風(fēng)順?biāo)畷r(shí)，蒲忠杰和張?jiān)露鸱驄D卻帶著技術(shù)毅然回國(guó)創(chuàng)業(yè)，于1999年創(chuàng)辦了樂普醫(yī)療。樂普醫(yī)療研發(fā)出了國(guó)內(nèi)第一批心臟支架、心臟起搏器等產(chǎn)品，填補(bǔ)了當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)還處于空白的冠狀動(dòng)脈支架市場(chǎng)。憑借先發(fā)的優(yōu)勢(shì)和前沿的技術(shù)，2009年，樂普醫(yī)療成功登陸創(chuàng)業(yè)板。蒲忠杰和張?jiān)露鸱蚱蕻?dāng)時(shí)共持有約9143萬股，市值近58億，一躍成為創(chuàng)業(yè)板首富。在實(shí)現(xiàn)財(cái)富自由后，蒲忠杰越發(fā)低調(diào)，甚至一度成為了全球醫(yī)療器械公司最低薪酬CEO：2014年年薪是8.84萬元，2015年9.84萬元，2016年年薪10.68萬元，2019年蒲忠杰的年薪甚至是0元。樂普生物，是蒲忠杰在樂普醫(yī)療、樂普診斷上市后的第三塊版圖，承載著他對(duì)于國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的預(yù)見。不得不上市：現(xiàn)金結(jié)余僅能維持運(yùn)營(yíng)4.9個(gè)月？
樂普生物此次上市發(fā)行價(jià)為7.13港元，共發(fā)行1.27億股股份。經(jīng)扣除包銷費(fèi)用及其他與全球發(fā)售有關(guān)的估計(jì)開支后，樂普生物將自全球發(fā)售收取所得款項(xiàng)凈額約8.042億港元。據(jù)招股書顯示，本次IPO募集資金的68.5%將用于核心產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)（包括MRG003、MRG002、HX008及LP002），15.8%將用于收購(gòu)有潛力的技術(shù)及資產(chǎn)及擴(kuò)張樂普生物的候選藥物管線，其余資金將分配于其它臨床階段產(chǎn)品、臨床前階段產(chǎn)品的研發(fā)以及公司的一般用途。盡管本次上市將為樂普生物帶來一定的現(xiàn)金流，有助于公司的運(yùn)營(yíng)發(fā)展。但據(jù)招股書顯示，樂普生物目前的現(xiàn)金結(jié)余（包括現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物以及初始期限三個(gè)月的定期存款）將僅能維持公司的財(cái)務(wù)可行性4.9個(gè)月；如加上本次上市所募資金（基于指示性發(fā)售價(jià)的下限），則為14.7個(gè)月。據(jù)悉，樂普生物目前尚未產(chǎn)生任何產(chǎn)品的銷售收益，于成立至今持續(xù)虧損。2019年、2020年以及截至2021年8月31日止8個(gè)月，樂普生物的經(jīng)營(yíng)虧損分別為4.547億元、5.204億元以及6.622億元，不到三年累計(jì)虧損16.373億元。因此，也有一些消極的觀點(diǎn)流露。樂普生物發(fā)展最快的PD-1/PD-L1產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)已是紅海，后續(xù)為公司帶來的現(xiàn)金流具有極大的不確定性；樂普生物的ADC管線雖然布局較為全面，但是目前都還處于Ⅱ期臨床階段，商業(yè)化路程較為遙遠(yuǎn)。樂普生物的開支集中在研發(fā)開支上，僅2021年的前8個(gè)月，樂普生物的研發(fā)開支就超過5億元，并且其中“以股份為基礎(chǔ)的付款開支”占比很小，只有不到6000萬元，大量的資金花費(fèi)在臨床試驗(yàn)、臨床前研究和雇員薪資上。現(xiàn)階段的樂普生物正處于產(chǎn)品上市前的關(guān)鍵時(shí)期，在研發(fā)上的硬支出規(guī)模不可能縮小。因此即便樂普生物的資金流轉(zhuǎn)已經(jīng)到了危急存亡之秋，也不可能從公司內(nèi)部“節(jié)流”，必須要從外部“開源”。所以，此番樂普生物上市，給公司爭(zhēng)取到了一年的緩沖時(shí)間。上市后的樂普生物將如何解決缺錢困境？動(dòng)脈新醫(yī)藥根據(jù)樂普生物的招股說明書，分析出了樂普生物未來解決財(cái)務(wù)困局的三條路線。● 產(chǎn)品線靠“買買買”，缺錢了是否可以“賣賣賣”？樂普生物目前通過“買買買+合作”的模式，快速布局新產(chǎn)品管線。在成立當(dāng)年，樂普生物就通過收購(gòu)泰州翰中及泰州奧科的控股權(quán)益，取得了抗PD-1抗體候選藥物HX008及抗PD-L1抗體候選藥物L(fēng)P002。同年，樂普生物收購(gòu)了擁有ADC平臺(tái)的上海美雅珂的控股權(quán)益，獲得了目前的ADC候選藥物MRG003、MRG002及MRG001的全球權(quán)利，并以此平臺(tái)自主開發(fā)了ADC候選藥物MRG004A。在收購(gòu)上海美雅珂的基礎(chǔ)之上，樂普生物還因此與復(fù)旦大學(xué)及中科院上海藥物研究所建立了合作關(guān)系：2018年6月，上海美雅珂與復(fù)旦大學(xué)及中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所就新的ADC(TF-ADC)的開發(fā)訂立技術(shù)開發(fā)協(xié)議。據(jù)復(fù)旦中科院上海藥物研究所協(xié)議表示，復(fù)旦大學(xué)及中科院上海藥物研究所向上海美雅珂授出獨(dú)家權(quán)利，以使用復(fù)旦大學(xué)及中科院上海藥物研究所開發(fā)的與TF-ADC有關(guān)的技術(shù)、專利及專有技術(shù)（“TF-ADC技術(shù)”），以在中國(guó)開發(fā)、制造及商業(yè)化TF-ADC。獨(dú)家許可期持續(xù)整個(gè)合同期。MRG004A便是以此為基礎(chǔ)研發(fā)出的相關(guān)候選藥物。除了通過收購(gòu)獲得抗體藥物以及偶聯(lián)藥物之外，樂普生物還通過合作引進(jìn)了溶瘤病毒產(chǎn)品。2019年3月，樂普生物從CG Oncology, Inc. 許可引進(jìn)溶瘤病毒產(chǎn)品CG0070，以及在中國(guó)進(jìn)行CG0070開發(fā)、制造及商業(yè)化的權(quán)利。此外，樂普生物還擁有CG0070臨床及臨床前階段候選藥物及透過合營(yíng)企業(yè)共同開發(fā)的候選藥物的全球開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。在早期擴(kuò)大商業(yè)版圖的時(shí)候，樂普生物無疑花了重金引進(jìn)管線。但是生物醫(yī)藥研發(fā)常有“雙十”（研發(fā)周期超十年，研發(fā)資金超十億美元）的說法，在尚無產(chǎn)品成功商業(yè)化的情況下生物醫(yī)藥企業(yè)往往處于持續(xù)虧損的狀態(tài)。在資金緊缺的當(dāng)下，樂普生物的這些License in項(xiàng)目能否license out，為企業(yè)帶來繼續(xù)研發(fā)的源泉？其中個(gè)例其實(shí)并不缺乏。去年8月，榮昌生物與美國(guó)西雅圖基因達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)26億美元的合作，西雅圖基因獲得了榮昌生物ADC新藥維迪西妥單抗大部分海外市場(chǎng)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。根據(jù)合作協(xié)議，榮昌生物也會(huì)獲得維迪西妥單抗在西雅圖基因區(qū)域凈銷售額從高個(gè)位數(shù)到百分之十幾的梯度銷售提成。去年1月，百濟(jì)神州與諾華就替雷利珠單抗在多個(gè)國(guó)家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，總交易金額超22億美元。除此之外，君實(shí)生物、信達(dá)生物、天境生物、基石藥業(yè)、諾誠(chéng)健華、譽(yù)衡藥業(yè)、艾力斯在近年均有價(jià)格不菲的license out交易。樂普生物對(duì)目前正在著力推進(jìn)的EGFR靶點(diǎn)ADC MRG003、HER2靶點(diǎn)ADC MRG002、PD-1單抗HX008均享有全球商業(yè)化權(quán)益。在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海盛行的當(dāng)下，將部分管線的海外權(quán)益License out，對(duì)于樂普生物來說是個(gè)快速補(bǔ)充資金的可行方案。● 抗PD-1/PD-L1藥物是否能帶來可觀的現(xiàn)金流？除了license out外，樂普生物現(xiàn)有的抗PD-1/PD-L1藥物可直接為企業(yè)帶來現(xiàn)金流。至于這條“現(xiàn)金流”能有多大，我們一起來看看。目前，樂普生物的產(chǎn)品管線中有八種臨床階段候選藥物、三種臨床前候選藥物以及三種臨床階段的候選藥物的聯(lián)合療法。在八種臨床階段候選藥物中，有五種屬于靶向療法，三種屬于免疫治療藥物，這三種中的兩種屬于免疫檢查點(diǎn)藥物、一種屬于溶瘤病毒藥物。據(jù)招股書顯示，目前樂普生物已啟動(dòng)臨床試驗(yàn)28項(xiàng)，其中三項(xiàng)已進(jìn)入注冊(cè)性試驗(yàn)階段，兩項(xiàng)正在美國(guó)進(jìn)行。2021年6月，樂普生物向國(guó)家藥監(jiān)局提交HX008用于治療黑色素瘤的NDA申請(qǐng)；2021年10月，樂普生物向國(guó)家藥監(jiān)局提交HX008用于MSI-H/dMMR（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷）實(shí)體瘤的NDA申請(qǐng)，并獲得優(yōu)先審評(píng)資格。HX008已有兩項(xiàng)適應(yīng)癥進(jìn)入NDA階段，商業(yè)化在即。相比已上市或已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)的所有競(jìng)爭(zhēng)性抗PD-1抗體，HX008的Fc區(qū)能夠?qū)⒌鞍装胨テ诖蠓娱L(zhǎng)至17.15天至23.51天（單次劑量）及18.41天至38.16天（穩(wěn)定劑量），可減少治療頻率，增加患者遵從率，提高患者的便利性及可及性。HX008治療覆蓋多種適應(yīng)癥的MSI-H/dMMR實(shí)體瘤獲得的良好療效，有助于其在消化內(nèi)科、婦科、泌尿科、呼吸科及皮膚科等主要醫(yī)院科室建立銷售及營(yíng)銷渠道。為進(jìn)一步增加HX008的適應(yīng)癥，截至目前，樂普生物已完成患者入組并處于HX008用于晚期實(shí)體瘤的Ib期臨床試驗(yàn)及用于NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）、一線及二線胃癌、TNBC（三陰性乳腺癌）及HCC（肝細(xì)胞癌）的II期臨床試驗(yàn)的隨訪期，已啟動(dòng)用于NMIBC（非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌）的II期臨床試驗(yàn)以及將二線胃癌進(jìn)行至III期臨床試驗(yàn)。但HX008需要考慮來自市場(chǎng)上其他抗PD-1藥物的激烈競(jìng)爭(zhēng)。在中國(guó)，抗PD-1/抗PD-L1抗體療法的市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)增長(zhǎng)。根據(jù)沙利文資料顯示，2020年中國(guó)抗PD-1/抗PD-L1抗體療法的市場(chǎng)規(guī)模為137億元，預(yù)計(jì)于2025年及2030年將分別達(dá)到519億元及582億元，2020年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為30.5%、2025年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為2.3%。抗PD-1/抗PD-L1抗體療法靶向多項(xiàng)適應(yīng)癥，包括黑色素瘤、MSI-H/dMMR實(shí)體瘤、胃癌及NSCLC。由此可見，HX008具有滿足龐大且不斷增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求的巨大潛力，是目前樂普生物管線中最有可能成為現(xiàn)金流基石的實(shí)力型“選手”。除了現(xiàn)金流選手抗PD-1藥物外，創(chuàng)新產(chǎn)品ADC和溶瘤病毒也在齊頭并進(jìn)，有望在將來為樂普生物帶來碩果。MRG003作為中國(guó)進(jìn)度領(lǐng)先的處于臨床研究階段的EGFR靶向ADC藥物，因中國(guó)尚無獲批準(zhǔn)的EGFR靶向ADC，其有望搶占市場(chǎng)先機(jī)。MRG003已于2019年獲得中國(guó)“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)的認(rèn)可。EGFR是一個(gè)相對(duì)廣譜的腫瘤抗原，在多種人腫瘤中存在過度表達(dá)。僅NSCLC市場(chǎng)規(guī)模，2020年中國(guó)為423億元，預(yù)計(jì)2025年及2030年將分別達(dá)到1117億元及1775億元。MRG003有望克服多種類型的獲得性耐藥性，如發(fā)生在EGFR信號(hào)級(jí)聯(lián)下游的EGFR突變或關(guān)鍵蛋白的其他突變等機(jī)制導(dǎo)致的對(duì)EGFR-TKI的耐藥性，可為龐大的EGFR陽性患者人群提供新的治療方案。另外一個(gè)ADC核心產(chǎn)品為MRG002，是HER2靶向的創(chuàng)新ADC產(chǎn)品。HER2是在許多癌癥類型（包括乳腺癌、胃食管結(jié)合部癌及胃癌）中異常高表達(dá)的分子靶點(diǎn)。截至2021年9月，與競(jìng)爭(zhēng)性HER2靶向ADC相比，MRG002通過臨床前研究以及臨床研究的初步證據(jù)證明了其在安全性、療效及藥代動(dòng)力學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)。作為中國(guó)最早進(jìn)入臨床階段開發(fā)的HER2靶向ADC之一，MRG002通過獨(dú)特設(shè)計(jì)及創(chuàng)新改良曲妥珠單抗，在維持足夠增強(qiáng)的抗腫瘤療效的同時(shí)提高患者安全性及耐受性。樂普生物目前已啟動(dòng)MRG002針對(duì)HER2過度表達(dá)及低表達(dá)乳腺癌的II期試驗(yàn)；對(duì)于MRG002用于HER2過度表達(dá)乳腺癌，樂普生物已完成患者入組程序并處于隨訪期。目前，樂普生物已自國(guó)家藥監(jiān)局取得HER2過度表達(dá)乳腺癌的注冊(cè)性試驗(yàn)批準(zhǔn)。此外，樂普生物已分別于2021年4月及6月在中國(guó)啟動(dòng)了針對(duì)HER2表達(dá)的晚期尿路上皮癌及膽道癌的II期探索性臨床試驗(yàn)。除此之外，去年11月，樂普生物還于國(guó)家藥監(jiān)局獲得了CG0070的IND批準(zhǔn)，CG0070是目前進(jìn)度領(lǐng)先的處于臨床階段開發(fā)的用于治療膀胱癌的溶瘤腺病毒，計(jì)劃于今年開展NMIBC及實(shí)體瘤患者的I期橋接臨床研究。CG Oncology已在美國(guó)完成對(duì)BCG無應(yīng)答NMIBC的II期臨床試驗(yàn)，樂普生物將在此基礎(chǔ)上加速中國(guó)臨床進(jìn)展及商業(yè)化。此外，樂普生物也正在開拓OH2與HX008或LP002的聯(lián)合治療潛力以及ADC與HX008的聯(lián)合療法。● 持續(xù)加碼，能否用定增為樂普生物帶來資金？
除了上述方法外，定向增發(fā)也許是樂普生物作為一個(gè)上市企業(yè)的另一條募資途徑。定向增發(fā)，簡(jiǎn)單的說就是上市公司非公開發(fā)行的打折股票。其發(fā)行對(duì)象不得超過35人，發(fā)行價(jià)不得低于市價(jià)的80%，發(fā)行股份6個(gè)月內(nèi)（大股東認(rèn)購(gòu)的則為18個(gè)月）不得轉(zhuǎn)讓，募資用途需符合國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策、上市公司及其高管不得有違規(guī)行為等。定向增發(fā)因其門檻低、方式靈活、募資額度較大、可以引進(jìn)戰(zhàn)略機(jī)構(gòu)投資者等特點(diǎn)，逐漸受到上市公司的重視。但樂普生物目前發(fā)行價(jià)本就不高，再加上生物醫(yī)藥經(jīng)歷了“冬天”的冷卻，再打折恐怕不可能。所以短期內(nèi)，不管是對(duì)于上市后依舊不寬裕的樂普生物，還是整體處于中游地位的其他生物醫(yī)藥上市企業(yè)，定增計(jì)劃在現(xiàn)階段可能并不是合適的時(shí)機(jī)。在低迷的大環(huán)境下，樂普生物的上市遭受著多方質(zhì)疑。這樣的影響不只是針對(duì)樂普生物一家，中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)整體都面臨著從巔峰下滑過程中的挑戰(zhàn)。在殘酷的大環(huán)境下，樂普生物完成了自己的上市之路，在重重考驗(yàn)下屹立不倒。只有經(jīng)過了冬天的錘煉，有實(shí)力的企業(yè)才會(huì)等來春天的光臨。我們相信通過此次IPO注入新鮮血液后，樂普生物將加速跨過寒冬的步伐。
文章來源：動(dòng)脈新醫(yī)藥
