FDA針對信迪利單抗（sintilimab）聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌新藥上市申請(BLA)召開的腫瘤藥物專家委員會議（ODAC會議）可以說是2月份醫(yī)藥行業(yè)最為關(guān)心的大事件之一。
醫(yī)藥魔方也邀請幾位在創(chuàng)新藥企業(yè)擔(dān)任不同角色的嘉賓，站在這一具有行業(yè)風(fēng)向標(biāo)意義的特殊節(jié)點做一討論。
醫(yī)藥魔方：您是否觀看了ODAC會議？如果有，請問從FDA與藥企的對話中，令您印象深刻的點有哪些？
呂小賓博士：是的，我觀看了整個美國 FDA ODAC會議，會議上討論了申辦方是否需要額外的適用于美國病人和美國醫(yī)療的臨床試驗證明，才能在美國批準(zhǔn)信迪利單抗治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。這是一個在中國獲批的“me-too”藥物僅以臨床設(shè)計和數(shù)據(jù)在美國爭取FDA批準(zhǔn)的深度測試案例。
會議的結(jié)論反映了申辦方面臨的幾個主要挑戰(zhàn)：試驗未能反映美國人口的患者群體的多樣性、對照組不能反映當(dāng)前美國護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)水平（SOC）和醫(yī)療實踐、主要和次要療效終點的選擇不符合標(biāo)準(zhǔn)、知情同意書沒有根據(jù)要求及時更新，不良事件和伴隨用藥的漏報等。
但更關(guān)鍵的是該適應(yīng)癥在美國已經(jīng)有可用的替代療法，并非未被滿足的醫(yī)療需求，大多數(shù)委員會成員認(rèn)為并沒有迫切地批準(zhǔn)這種藥物的需要。對于創(chuàng)新藥物而言，創(chuàng)新比減價更重要，低價并非“me-too”藥物進(jìn)入美國市場的關(guān)鍵因素，F(xiàn)DA也表示過便宜不是他們作為監(jiān)管部門考慮的事情，創(chuàng)新藥物是否能定位未被滿足的醫(yī)療需求才是申請企業(yè)應(yīng)當(dāng)重點關(guān)心的問題。
當(dāng)然，如何反映美國患者群體的多樣性和對照組的設(shè)計也是一個很難糾正的挑戰(zhàn)。為了解決患者群體問題，ODAC 委員會以多數(shù)意見通過，推薦了一項國際性多區(qū)域臨床試驗 (MRCT)，這將要求申請人組建出一個龐大的臨床試驗地點網(wǎng)絡(luò)并且要具備更多的資源和經(jīng)驗。除此之外，還有另一種會議沒有討論的可能性——申請人本來可以將臨床試驗轉(zhuǎn)移到美國。當(dāng)然，這也會大大增加試驗的成本，但成本不在FDA 決策過程的考慮范圍內(nèi)。
對照組的設(shè)計問題也很棘手，因為SOC是在不斷發(fā)展進(jìn)步的。在最初的方案設(shè)計中，對照組僅由化療組成，這就是當(dāng)時的 SOC。但是不巧，在信迪利單抗臨床試驗開始時，pembrolizumab(Keytruda) 和化療的組合療法又成為了美國的 SOC。當(dāng) Keytruda 最終在中國上市時，臨床試驗的患者累積已經(jīng)達(dá)到 80% 左右，根本來不及改變對照組的設(shè)計了。
主要終點的選擇也很重要。FDA 和委員會一再表示，作為來衡量整體治療效果的標(biāo)準(zhǔn)，總生存期 (OS) 是優(yōu)于 mPFS的。但是OS需要更長的時間才能完成數(shù)據(jù)收集。
醫(yī)藥魔方：公司內(nèi)部通過這次ODAC會議的學(xué)習(xí)后，對產(chǎn)品開發(fā)及注冊戰(zhàn)略方面有哪些新的啟示或建議？
呂小賓博士：首先在產(chǎn)品開發(fā)策略上，公司會以滿足和解決“未被滿足的醫(yī)療需求”為出發(fā)點，堅持正確的開發(fā)方向；其次，需要嚴(yán)格使用符合美國的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，并在適當(dāng)?shù)臅r間（通常在臨床試驗開始之前）與FDA接觸，從而解決臨床方案設(shè)計里可能存在的問題。
前期的溝通非常重要，F(xiàn)DA能夠以他們的角度，針對申請人可能沒注意到的點給出非常寶貴的建議，他們在類似的產(chǎn)品和相關(guān)的問題上有更為寬廣的視野和豐富的經(jīng)驗。這樣的免費(fèi)建議何樂而不為呢？
醫(yī)藥魔方：假如FDA的審評風(fēng)向標(biāo)也會轉(zhuǎn)向國內(nèi)其他高度競爭的藥物，從您的角度，將采取哪些行動或應(yīng)對措施？
呂小賓博士：此次ODAC中申辦方僅使用來自中國的臨床數(shù)據(jù)將 “me-too” 藥物從中國引入美國市場，目前看來，以后的出海企業(yè)還是需要認(rèn)真評估這種方案的合理性和可行性。
從戰(zhàn)略上講，企業(yè)需要著重考慮能解決“未被滿足的臨床需求”的創(chuàng)新候選藥物。在這種情況下，F(xiàn)DA很有可能靈活地應(yīng)用政策。在ODAC會議上，F(xiàn)DA 和咨詢委員會一再指出，“me-too”候選藥物沒有政策靈活性，因為它的適應(yīng)癥不會被視為“未被滿足的醫(yī)療需求”。
醫(yī)藥魔方： 公司是否有產(chǎn)品已經(jīng)布局國際化戰(zhàn)略？能否分享一些，您們在與海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)是如何打交道的？在您看來，后面致力于出海的企業(yè)應(yīng)該怎么做？
呂小賓博士：對，斯丹賽已經(jīng)有產(chǎn)品在布局國際化戰(zhàn)略了，我們主打的基于CoupledCAR技術(shù)平臺開發(fā)的用于治療晚期結(jié)直腸癌的新型CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，已于去年8月底在美國FDA拿到了臨床批件，邁出了國際化部署的第一步。
我們是直接在美國做臨床試驗，所以說我們從IND開始，就跟FDA保持緊密聯(lián)系了，對我們來說，保證有效溝通，保持信息的不斷更新，是比較重要的一點，試驗設(shè)計應(yīng)當(dāng)按照SOC、FDA的規(guī)定，遵循嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，在目標(biāo)市場，在FDA的監(jiān)督和指導(dǎo)下進(jìn)行。
在產(chǎn)品研發(fā)上，斯丹賽管線豐富，其中基于自主研發(fā)的CoupledCAR技術(shù)平臺開發(fā)出的新型CAR-T產(chǎn)品在針對3線及以上結(jié)直腸癌的臨床試驗中已經(jīng)取得了重大突破，接受了CoupledCAR-T細(xì)胞輸注的末線結(jié)直腸癌患者在劑量爬坡試驗中總體緩解率（ORR）可達(dá)50%。該產(chǎn)品已獲得美國FDA的臨床試驗批件。同時CoupledCAR技術(shù)平臺在其他實體瘤適應(yīng)癥上也已初步顯現(xiàn)了良好的臨床療效。在CAR-T治療實體腫瘤領(lǐng)域，斯丹賽達(dá)到了國際領(lǐng)先水平，目前在全世界范圍內(nèi)發(fā)明專利申請數(shù)超過200件，走在行業(yè)前沿。斯丹賽現(xiàn)已布局全球化戰(zhàn)略，計劃今年上市。
醫(yī)藥魔方：就您以往與FDA相關(guān)人士接觸來看，F(xiàn)DA會一刀切地擴(kuò)大到其他僅依據(jù)中國數(shù)據(jù)申報上市藥物身上嗎？PD-1之外的其他藥物是否會根據(jù)臨床需求情況區(qū)別對待？
呂小賓博士：我個人認(rèn)為這不會是一刀切的政策。FDA 反復(fù)聲明，必須憑自身的優(yōu)點評估每種候選藥物的安全性和有效性。隨著更多類似產(chǎn)品即將進(jìn)入美國市場，信迪利單抗無疑會為未來的類似案件樹立先例。然而，“me-too”候選藥物沒有政策靈活性的根本原因是市場需求并不迫切，而創(chuàng)新藥的立足之本在于它的“臨床價值”可以解決當(dāng)下“未被滿足的醫(yī)療需求”，譬如斯丹賽的結(jié)直腸癌以及其他管線的產(chǎn)品都是針對這一特性來部署的，我相信不論是FDA還是支付方都會樂于接納能夠解決迫切臨床需求的中國新藥。
醫(yī)藥魔方：在這次事件之后，從產(chǎn)品立項與研發(fā)的角度，您有哪些建議？換句話說，我們還需要補(bǔ)哪些課？
呂小賓博士：在戰(zhàn)略層面，創(chuàng)新藥物和療法是公司要堅持的正確道路。在運(yùn)營層面，公司需要了解不斷變化的產(chǎn)品格局和監(jiān)管政策。跟上這些變化，制定出最佳的產(chǎn)品開發(fā)路徑，對于降低市場化的風(fēng)險來說是至關(guān)重要的。當(dāng)新的競爭藥物出現(xiàn)并取代當(dāng)前的SOC時，迅速作出反應(yīng)，優(yōu)化產(chǎn)品開發(fā)路徑，才能抵擋住市場的沖擊。
醫(yī)藥魔方：目前市場上有聲音說國內(nèi)藥企已經(jīng)被“集采、內(nèi)卷、出海”這三座大山壓得喘不過氣來；也有聲音說這是泥沙俱下的過程，醫(yī)藥股遍地是黃金。您是怎么看待這兩種聲音的？以及就當(dāng)前的市場環(huán)境，公司整體戰(zhàn)略會進(jìn)行哪些調(diào)整？
呂小賓博士：確實，2015年以來，在一系列利好背景下，國內(nèi)藥企可以說是百藥爭先，現(xiàn)在受到各種因素的影響，加上國內(nèi)市場同質(zhì)化競爭激烈，許多藥企尤其是創(chuàng)新藥又紛紛選擇出海。
很多人可能誤以為創(chuàng)新藥競爭的關(guān)鍵是價格競爭，但在我看來解決這三座大山的唯一辦法其實是創(chuàng)新，就像斯丹賽在做的治療腸癌的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品一樣，要在定位目標(biāo)市場未被滿足的醫(yī)療需求的前提下開發(fā)創(chuàng)新藥產(chǎn)品。
只要有足夠的創(chuàng)新，在有可靠的臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，開發(fā)的藥品能填補(bǔ)空白，是目標(biāo)市場迫切需求的，那么出海也就不是什么難事。FDA批準(zhǔn)的藥物擁有定價權(quán)，產(chǎn)品研發(fā)有專利政策保護(hù)，也不會那么容易陷入內(nèi)卷。這也是國家近年來多項醫(yī)藥政策的實質(zhì)目的，要求藥企以患者臨床需求為中心，倒逼企業(yè)進(jìn)行藥品的創(chuàng)新和差異化，抑制仿制藥的低水平重復(fù)及創(chuàng)新藥的同質(zhì)化競爭，未來生物醫(yī)藥的差異化創(chuàng)新將成為主旋律，實現(xiàn)了差異化創(chuàng)新，“三座大山”自然也就迎刃而解。
在當(dāng)前的市場環(huán)境下，斯丹賽在大方向上沒有出錯，整體戰(zhàn)略不會做太大調(diào)整。出海布局正在進(jìn)行當(dāng)中，我們已基于未被滿足的醫(yī)療需求遞交了Fast Track（主要針對有潛力治療嚴(yán)重和危及生命疾病的新藥研發(fā)和審批）, 緊接著會遞交RMAT 和Breakthrough，以便跟FDA能更充分的溝通，在臨床計劃設(shè)計上滿足FDA的要求。
關(guān)于斯丹賽
上海斯丹賽生物技術(shù)有限公司 (簡稱斯丹賽，英文:Innovative Cellular Therapeutics) 創(chuàng)立于2009年，致力于利用創(chuàng)新的細(xì)胞治療技術(shù)治愈晚期腫瘤患者，成為全球細(xì)胞治療領(lǐng)航者。在產(chǎn)品研發(fā)上，斯丹賽管線豐富，其中基于自主研發(fā)的CoupledCAR技術(shù)平臺開發(fā)出的新型CAR-T產(chǎn)品在針對3線及以上結(jié)直腸癌的臨床試驗中已經(jīng)取得了重大突破，接受了CoupledCAR T細(xì)胞輸注的末線結(jié)直腸癌患者在劑量爬坡試驗中總體緩解率（ORR）可達(dá)50%。該產(chǎn)品已獲得美國FDA的臨床試驗批件。同時CoupledCAR技術(shù)平臺在其他實體瘤適應(yīng)癥上也已初步顯現(xiàn)了良好的臨床療效。在CAR-T治療實體腫瘤領(lǐng)域，斯丹賽達(dá)到了國際領(lǐng)先水平，目前在全世界范圍內(nèi)發(fā)明專利申請數(shù)超過200件，走在行業(yè)前沿。斯丹賽現(xiàn)已布局全球化戰(zhàn)略，計劃今年上市。
文章來源：醫(yī)藥魔方
