“以毒攻毒”是大家對溶瘤病毒最樸實的理解。上世紀初，一位頸椎癌患者在注射活性減毒狂犬病疫苗后，體內腫瘤意外開始大量壞死；無獨有偶，據(jù)諸多原發(fā)性癌癥病患報告記錄，一些癌癥患者在感染病毒后，其癌癥病情有所緩解。這個有趣的現(xiàn)象背后揭示的正是一種全新的抗癌策略——溶瘤病毒。
百年熬煉，瞬息之間。溶瘤病毒早已從最初不加修飾的初代產品，步步迭代升級到了第三代的全新“加強版”溶瘤病毒。在這百年的征程中，溶瘤病毒曾一度落寞，治療效果受到質疑。雖有多款藥物上市，但單藥效果未能達到臨床預期，甚至初代溶瘤病毒的臨床治療有效率不足20%，成為新一代溶瘤病毒提高的方向。
從資本市場來看，2021年溶瘤病毒熱度回升，在披露的5筆投資中融資金額公開的3家藥企其融資總額已超過18億人民幣，頭部效應初現(xiàn)，臨床進展喜人。動脈網通過公開資料整理及行業(yè)訪談，為讀者梳理溶瘤病毒這百年變局，以及新一代溶瘤病毒的最新進展。
溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是指那些能夠特異性復制引起癌細胞凋亡，并保留正常組織不被破壞的一類病毒。人類對溶瘤病毒的研究最早可以追溯到20世紀初，1904年人類首次發(fā)現(xiàn)野生型病毒株或天然的弱毒病毒株能夠對癌癥治療有促進作用，這比大多數(shù)前沿抗癌策略（細胞治療、免疫治療）的發(fā)源時間更早。
歷史上，溶瘤病毒的百年發(fā)展主要經歷了三個階段：野生病毒株發(fā)現(xiàn)應用階段（一代）、基因改造病毒株研發(fā)階段（二代）、基因插入及聯(lián)合治療增效階段（三代）。在這百余年的發(fā)展歷程中，全球范圍內獲批上市的溶瘤病毒總計有五款，按照獲批時間它們分別是今又生、Rigvir、安柯瑞、Imlygic和Delytact。
一代產品以2004年上市的拉脫維亞溶瘤病毒產品Rigvir為代表，這是一種未經基因改造的ECHO-7株腸病毒。天然弱毒病毒對特定的腫瘤組織有一定的殺傷作用，但由于相關資料不充分，Rigvir的臨床價值并沒有得到全球范圍內的廣泛認可。尤其后來Rigvir還被發(fā)現(xiàn)產品質量問題而被監(jiān)管機構除名。這種取自自然的研發(fā)方式已經鮮少有人提及。
二代產品在一代的基礎上做了簡單的基因工程改造，典型的就是2005年在國內獲批的安柯瑞。然而由于臨床治療效果不佳，安柯瑞也未能在國際上獲得認可，國內也銷量平平。2019年，安柯瑞研發(fā)控股公司上海醫(yī)藥宣布重新啟動對安柯瑞的再上市計劃，繼續(xù)挖掘安柯瑞的抗癌潛力。但二代產品也逐漸在創(chuàng)新發(fā)展中銷聲匿跡，歸入歷史的長河。
溶瘤病毒的天然抗癌屬性看似只要找到高敏感的溶瘤毒株，最多再加以定向基因改造，攻克腫瘤將易如反掌。然而從一代、二代溶瘤病毒的市場表現(xiàn)可知，事實并非如此。溶瘤病毒產品的研發(fā)難點，不僅在于單一的抗癌機制難以針對多樣的腫瘤發(fā)病機理，更在于溶瘤病毒本身“病毒屬性”帶來的技術難題：如何防止宿主免疫系統(tǒng)對溶瘤病毒的清除？如何保證溶瘤病毒在患者多次注射后還能保有較高的殺傷力？
針對這些難題，溶瘤病毒迎來了第三階段的革新——“基因插入及聯(lián)合治療增效階段”，這也是目前臨床研究階段溶瘤病毒主要的發(fā)力方向：
其一，通過給溶瘤病毒基因改造疊加多重“buff”，例如攜帶“共刺激分子”等，特異性激活免疫系統(tǒng)對腫瘤的定向殺傷；
其二，讓溶瘤病毒與PD-1、CTLA-4等免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，借助溶瘤病毒破壞腫瘤細胞釋放腫瘤抗原的能力，將冷腫瘤的微環(huán)境“變熱”，使PD-1等免疫檢查點抑制劑能夠更好地發(fā)揮作用。
2015年，首款獲得國際認可的溶瘤病毒“Imlygic”上市，宣告溶瘤病毒第三代技術正式進入臨床應用階段。Imlygic是由全球生物制藥巨頭安進公司（Amgen）開發(fā)的一種減毒1型單純皰疹病毒，通過敲除病毒編碼ICP34.5的基因，讓病毒只在腫瘤細胞中復制，致其裂解死亡，而不對正常細胞作用；同時，Imlygic釋放的GM-CSF還可以招募樹突細胞和巨噬細胞來殺傷腫瘤，起到雙重作用機制。Imlygic已獲得美國FDA、歐盟EMA的批準，用于治療黑色素瘤，在美定價為6.5萬美元。從臨床效果上看，Imlygic單藥表現(xiàn)可見一斑：有16.3%的接受Imlygic治療的患者腫瘤體積在6個月內會持續(xù)縮小，而對照組只為2.1%。聯(lián)合用藥更是Imlygic重點發(fā)力的方向，在一項涉及21名轉移性黑色素瘤患者的多中心的1b期臨床試驗中，PD-1單抗Keytruda與溶瘤病毒Imlygic的聯(lián)合使用使得患者應答率提升至62%。在Amgen公布的另一項Imlygic聯(lián)合免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤的最新臨床數(shù)據(jù)中，相比較于CTLA-4抗體單藥治療，聯(lián)合療法的患者的總體響應率翻了一倍。到如今，Imlygic成為免疫檢查點抑制劑聯(lián)合用藥的寵兒。據(jù)不完全統(tǒng)計，Imlygic聯(lián)合療法臨床試驗已達到近30個，且其中與免疫抑制劑 Keytruda、Yervoy 聯(lián)用時都有不錯的臨床表現(xiàn)。2021年11月，日本藥企第一三共宣布旗下溶瘤病毒Delytact正式在日本獲批上市，用于治療惡性膠質瘤。這是全球第四款獲批的溶瘤病毒產品，也是首個被批準用于治療惡性膠質瘤的溶瘤病毒產品，定價為每劑143萬日元（約合人民幣8萬元）。Delytact是一款重組單純皰疹病毒（HSV-1），科研人員通過基因工程技術定向敲除了HSV基因組的y34.5、ICP6、a47基因，降低了Delytact毒性，增強了Delytact在腫瘤細胞中選擇性復制的能力，并且在裂解腫瘤細胞的同時，能夠激發(fā)人體的抗腫瘤免疫反應，增強溶瘤病毒的抗腫瘤活性。根據(jù)第一三共的臨床數(shù)據(jù)顯示，溶瘤病毒療法Delytact治療惡性腦膠質瘤的1年生存率高達92.3%，是常規(guī)治療的6倍左右，顯著提升了惡性腦膠質瘤患者的生存率。不過該產品落地臨床后的真實療效還須靜待時間的驗證，目前該藥也還未進入中國市場。國內在研溶瘤病毒進展：頭部效應初現(xiàn)，臨床進展喜人
根據(jù)動脈網公開資料統(tǒng)計，我國涉足溶瘤病毒藥物開發(fā)的生物制藥企業(yè)約有22家（注：數(shù)據(jù)來自公開資料整理，數(shù)據(jù)有誤或未收錄的企業(yè)歡迎聯(lián)系動脈網，共同探討）。從上表已披露的信息可以看到，涉足溶瘤病毒的既有上市藥企也有初創(chuàng)企業(yè)；國內溶瘤病毒領域在2021年雖然融資數(shù)量不多，但是總體金額偏大，輪次也集中在C、D輪。而在這之前，溶瘤病毒領域的投資熱度并不高。再從國內生物制藥企業(yè)推進溶瘤病毒管線的臨床進度來看，除去掉未披露的管線進展，中國已有16家企業(yè)的溶瘤病毒管線進入到了臨床研究階段，以上海三維生物作為該領域的領頭羊，率先斬獲溶瘤病毒國內首證。該公司除了推進H101獲批上市，目前H103也已完成Ⅰ期臨床試驗階段，H102還在臨床前研究階段。其次進展較快的溶瘤病毒研發(fā)企業(yè)還包括濱會生物、復諾健、亦諾微醫(yī)藥、達博生物、天達康生物、阿諾醫(yī)藥、成都康弘藥業(yè)等。整個賽道競爭激烈，甚至部分不以溶瘤病毒開發(fā)為核心研發(fā)方向的藥企也通過引進管線，涉足溶瘤病毒研發(fā)，正是看好該領域的發(fā)展。例如，阿諾醫(yī)藥就是在2017年11月與加拿大Oncolytics Biotech公司簽訂區(qū)域許可協(xié)議，出資866萬美元，獲得Oncolytics Biotech公司旗下一款溶瘤病毒產品“Pelareorep” 在大中華區(qū)、新加坡和韓國的獨家開發(fā)及銷售權利。Pelareorep已經獲得FDA的快速通道資格，有潛力成為同類首創(chuàng)的用于治療轉移性乳腺癌的可靜脈注射的溶瘤病毒。從該藥已完成的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)來看，其安全性已在超過1000名患者的臨床試驗中得到證實，使用Pelareorep進行治療的HR+/HER2-mBC患者的OS大約翻倍。阿諾醫(yī)藥也在2019年2月獲得國家藥監(jiān)局的批準，為Pelareorep啟動了一項與紫杉醇聯(lián)用于HR+/HER2- mBC患者的開放標簽、隨機、多中心的Ⅲ期臨床試驗。公司于2021年3月在中國啟動了一項橋接試驗，以評估Pelareorep與紫杉醇聯(lián)用于治療中國HR+/HER2- mBC患者的安全性及耐受性；并計劃在2022年上半年于中國開展Ⅲ期臨床試驗。濱會生物的BS001注射液是全球第一個選擇Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV2）作為載體，并且進入臨床研究的溶瘤病毒候選藥物。十年磨一劍，濱會生物篩選出該病毒載體，與傳統(tǒng)基因改造溶瘤毒株相比，系統(tǒng)性地將溶瘤活性提升了一個數(shù)量級以上。從該公司披露的Ib/II期臨床試驗數(shù)據(jù)來看，BS001臨床單藥治療黑色素瘤的客觀緩解率（ORR）達到了30%，疾病控制率（DCR）達到50%，一年生存率（OS）高達93%。濱會生物BS001注射液治療結直腸癌的最新臨床數(shù)據(jù)顯示，BS001注射液臨床單藥治療結直腸癌患者的客觀緩解率已超過10%；BS001注射液聯(lián)合PD-1單抗進行治療的客觀緩解率達到18.2%。復諾健的溶瘤病毒產品VG161是公司成立以來最早進入臨床試驗的項目，這是一款新型抗腫瘤免疫增強型Ⅰ型單純皰疹溶瘤病毒，同時攜帶IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受體α亞基）和PD-L1阻斷肽（PDL1B）的基因，是全球最早實現(xiàn)一個病毒表達4個具有協(xié)同性抗腫瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。VG161在多個腫瘤模型，特別是一些臨床缺乏有效治療手段的疾病，如肝癌、軟組織肉瘤和胰腺癌模型上顯示了顯著的抗腫瘤藥效。各項臨床前安評實驗和生物分布實驗顯示VG161具有很好的安全性和腫瘤特異性分布。該項目在同濟大學附屬上海東方醫(yī)院等多家臨床研究機構開展臨床試驗。亦諾微醫(yī)藥的T3系列oHSV產品以MVR-T3011 IV為代表，這是一款經基因工程改造獲得了在腫瘤細胞中復制能力且在正常細胞中復制高度受限的減毒HSV-1溶瘤病毒，能夠實現(xiàn)oHSV靜脈給藥的突破。MVR-T3011 IV攜帶了兩個最新且驗證良好的外源性免疫調節(jié)基因PD-1抗體和IL-12，這些外源性載荷僅在病毒靜脈注射后在腫瘤細胞中選擇性復制時才會表達，從而實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤作用。公司同系列產品MVR-T3011-IT（瘤內注射）進展最快，早在2020年6月中、美、澳三國就已獲批進行臨床試驗，Ⅱ期臨床也已經在中美兩地展開，具體臨床數(shù)據(jù)還未披露。全球溶瘤病毒臨床試驗：
成功率面臨挑戰(zhàn)，腺病毒、皰疹病毒成為熱門改造對象
根據(jù)查詢clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)，目前全球至少有97項溶瘤病毒的臨床試驗（2022年3月），其中30項已完成，33項正在招募中。有效的項目（已完成、正在招募、活躍但未招募、尚未招募）共有84項，遺憾的是，30個已完成的項目僅收獲了7個測試結果（YES），而其余的則遇到了不理想的數(shù)據(jù)（NO）。在正在進行的54個項目中，也只有1個取得了成果（YES），其余的仍然沒有披露結果（NO）。臨床數(shù)據(jù)結果表明，溶瘤病毒的臨床應用面臨著巨大的挑戰(zhàn)和機遇。在97項可查詢到的溶瘤病毒臨床試驗中，有22項為在中國進行的溶瘤病毒臨床試驗。另一方面，我們從臨床正在推進的溶瘤病毒種類也可以看到，溶瘤病毒種類多種多樣，包括有腺病毒、牛痘病毒、皰疹病毒、呼腸孤病毒、黃熱病毒、甲病毒、柯薩奇病毒等，其中腺病毒、皰疹病毒是熱門改造病毒類型，為何藥企趨之若鶩都選擇這幾類病毒呢？背后原因歸結到這幾類病毒本身的特性。溶瘤病毒作用的機理是借助了病毒自身感染人體器官組織的能力，而不同病毒感染人體器官組織的部位也會有所不同，溶瘤病毒的腺病毒主要是指腺病毒5型，主要感染人體呼吸道，引發(fā)普通感冒等呼吸道疾病，所以以腺病毒為藍本的溶瘤病毒主要針對的是呼吸道相關腫瘤。“從組織學來講，80-90%實體瘤都是由上皮細胞病變而來，剩下約7%是血癌、約1%是肉瘤，所以從理論上來講，能夠感染上皮細胞的病毒就能夠作為治療絕大多數(shù)癌癥的溶瘤病毒類型選擇?！辈《緦W家余力博士解釋道，“但是實際情況卻非如此，因為病毒對身體組織的敏感度不同，并不是所有的感染都會引起組織疾病，所以需要匹配到敏感度高的組織器官，選對適應癥?！?/span>其次是皰疹病毒，一般會潛伏在神經系統(tǒng)中不引發(fā)疾病，一旦激活就會引起真皮上皮細胞感染，引發(fā)上火口瘡。由于皰疹病毒能夠感染到神經系統(tǒng)，所以日本第一三共以皰疹病毒為藍設計溶瘤病毒來治療神經膠質瘤。由此，我們也可以看到，溶瘤病毒基于病毒感染的組織器官差異，能夠針對的癌種各有不同，不過主要還是解決實體瘤問題，并且由于要保持較高的病毒濃度及活性，業(yè)內多采用瘤內注射的方式進行治療。關于未來：溶瘤病毒開發(fā)的挑戰(zhàn)與出路
從野生型溶瘤病毒到經基因修飾的重組溶瘤病毒，再到新一代多重功效的加強版溶瘤病毒，溶瘤病毒的研發(fā)難點不僅在于找到高敏感性的病毒種類和適應癥相匹配，另一個最大的技術壁壘來自于病毒本身。溶瘤病毒需要多次注射才能達到清除腫瘤的效果，例如安柯瑞的臨床用藥指南就明確指出，該注射液每日1次，連續(xù)5天，21天為1個周期，根據(jù)患者腫瘤體積大小以及病灶的多少決定注射劑量。而病毒作為身體的異源物質，無論如何減毒，都不可避免會引發(fā)機體的免疫反應（可能在癥狀出現(xiàn)前）。高頻次注射是否意味著隨著注射次數(shù)的遞增溶瘤病毒的抗癌效果會逐次遞減？事實確實如此，無可避免，患者在首次注射溶瘤病毒后，機體記憶細胞就“記住”該病毒，起到類似疫苗的作用，未來機體再次感染該病毒就會大大降低其免疫反應。例如，在中國，大多數(shù)人在兒時接種過痘苗以防止天花發(fā)生，痘苗對應的是牛痘病毒，在這些接種過痘苗的民眾身上，如果后續(xù)在采用以牛痘病毒為藍本的溶瘤病毒對其的了解將大大減低，免疫反應效應較差，所以在國內研究牛痘溶瘤病毒的機構也較少。但是由于牛痘病毒能夠感染身體皮膚，全身多器官敏感，所以也是一個非常好的溶瘤病毒類型選擇。以牛痘病毒為基礎的溶瘤病毒產品未來有機會面向那些從小未接種痘苗的患者市場。如何解決溶瘤病毒這種“天生耐受”的技術難題？前美國FDA疫苗評審主管余力博士回國帶來了一種全新的溶瘤病毒解決方案。余力博士自主研發(fā)了一款名為“雙矛”的溶瘤病毒，和當下熱門的新一代溶瘤病毒類似，同樣發(fā)揮“溶瘤病毒殺傷”+“免疫系統(tǒng)激活”的雙重作用。但最大的不同在于，余力博士選擇的病毒并非某一款，而是整個黃熱病毒屬。“我們采取基因工程，通過改變病毒包膜的方法，打造出含有不同血清型病毒來源的包膜蛋白雜交型病毒，因而避免單一用藥的耐藥性和免疫原性問題?！庇嗔Σ┦拷榻B道，“病毒的免疫原性取決于病毒的外殼（包膜蛋白）被相應記憶細胞識別的程度，我們如果給病毒每次都換個“殼”，就能避開其免疫原性。”“雙矛”含有多個血清型黃熱病毒株，交叉使用不同血清型疫苗株，可避免產生耐藥性。而黃熱病同樣能夠感染上皮細胞，感染范圍廣，對大多數(shù)實體瘤具有治療潛力。不過余力博士首選進行推進的還是對神經瘤的治療，因為幾種黃熱病毒對神經瘤更具有好的治療效果。綜上所述，溶瘤病毒的開發(fā)不僅在于找到合適的病毒和適應癥，還要著手解決病毒自身的“BUG”以及給溶瘤病毒疊上“BUFF”。再加之溶瘤病毒單藥的臨床表現(xiàn)不佳，市面開始多多嘗試溶瘤病毒與其他免疫療法的聯(lián)用，聯(lián)合用藥也正在如火如荼進行，這將是溶瘤病毒未來主要的發(fā)展方向，多方發(fā)力，攻克腫瘤！
文章來源：動脈新醫(yī)藥
