“差異化不是目標(biāo)，而是Biotech的生存之道?！?/span>一家Biotech公司的創(chuàng)始人表示。尤其是后來成立的公司必須采取Focus的態(tài)度，做出差異化才能生存。E藥經(jīng)理人挑選出了8家在某個(gè)細(xì)分賽道或某個(gè)技術(shù)方向領(lǐng)先的“小而美”Biotech公司，來分析國內(nèi)Biotech在研發(fā)管線、商業(yè)化、生產(chǎn)上的策略，以及他們對應(yīng)策略給他們帶來的發(fā)展。截至3月21日，這8家小而美的上市Biotech僅有兩家在上市后實(shí)現(xiàn)了市值增長，其中漲幅最大的是康希諾生物，上市3年間市值漲幅超過了360%；其次是傳奇生物，在生物科技最高光的時(shí)刻上市，如今還保持了超過20%的市值漲幅。其他6家下跌的Biotech，有資本市場本身的原因，也有自身因素的影響。在投資人眼中，小而美的公司最容易受產(chǎn)品市場空間不夠，或者單一產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)所影響，如何擺脫或者規(guī)避這種誤區(qū)，在某些細(xì)分領(lǐng)域或細(xì)分技術(shù)賽道上成為一個(gè)真正的“小而美”公司，這些公司或多或少都提供了借鑒。01 商業(yè)化：合作是首選，自建同時(shí)進(jìn)行8家Biotech有6家已經(jīng)或者正開始布局商業(yè)化進(jìn)程，他們的商業(yè)化策略中共同特點(diǎn)是“借力”，對商業(yè)化的共識讓他們不約而同地尋求不同程度的合作，有的Biotech選擇將自身產(chǎn)品完全授權(quán)，甚至包括生產(chǎn)，有的Biotech則是通過合作給自建商業(yè)化一個(gè)緩沖機(jī)會(huì)。最初上市時(shí)，歌禮是唯一一家?guī)е鲜挟a(chǎn)品上港交所18-A的Biotech公司?，F(xiàn)在，歌禮已將達(dá)諾瑞韋、拉維達(dá)韋兩款丙肝藥，以及一款新冠口服藥物的組成之一利托那韋口服片推向市場，成為抗丙肝/乙肝領(lǐng)域的“小而美”。不過資本市場并未給予它想象空間。上市三年半后，歌禮制藥已經(jīng)跌去了約六成的市值。在新冠大流行持續(xù)的背景下，歌禮為何得不到青睞？支撐投資人想象力的是市場的潛力空間。歌禮制藥主要產(chǎn)品管線所屬的丙肝市場在吉利德的巨幅降價(jià)后幾乎沒有優(yōu)勢了，而乙肝市場雖然擁有廣泛潛力，但需要臨床上的突破來支持其向上發(fā)展，新冠病毒正在成為歌禮的突破點(diǎn)。數(shù)據(jù)可以佐證這些判斷，2021年歌禮制藥銷售總收入為7688萬元，同比增長120%。其中超過90%的收入來自代理產(chǎn)品派羅欣，該產(chǎn)品2021年推廣服務(wù)收入約為7090萬元，同比增長9.8%。2018年11月，歌禮制藥拓展與羅氏的合作，獲得了派羅欣的中國大陸?yīng)毤忆N售、市場推廣權(quán)益。派羅欣（聚乙二醇干擾素alfa-2a）是一款在中國推廣應(yīng)用十多年用于病毒性肝炎的長效干擾素。在產(chǎn)品的商業(yè)化上，歌禮選擇了一邊節(jié)流，一邊開源。一方面，歌禮在醫(yī)保準(zhǔn)入上改變策略，2021年盡力將2020年未能進(jìn)入醫(yī)保的拉維達(dá)韋、達(dá)諾瑞韋推進(jìn)了醫(yī)保，同時(shí)將兩款產(chǎn)品在中國13個(gè)省份的推廣交給九州通，由此銷售費(fèi)用隨之降低23.7%至2090萬元，相關(guān)員工薪金僅為1345萬元。另一方面，歌禮還從康寧杰瑞獲得了恩沃利單抗治療乙肝及其他病毒性疾病的獨(dú)家開發(fā)全球權(quán)益。單一產(chǎn)品和專注研發(fā)決定了華領(lǐng)醫(yī)藥小而美的Biotech身份。上市伊始，華領(lǐng)醫(yī)藥僅憑借一個(gè)核心產(chǎn)品Dorzagliatin及圍繞其展開的并不豐富的管線，就獲得了87億港元的估值，三年多后，這一估值不足40億港元。投資人對其估值的變化主要是圍繞Dorzagliatin展開的。2021年華領(lǐng)最重要的進(jìn)展，莫過于向NMPA遞交的Dorzagliatin用于治療2型糖尿病的新藥上市申請獲得受理，這意味著兌現(xiàn)將邁出關(guān)鍵性的第一步。在商業(yè)化上，華領(lǐng)選擇的方式是授權(quán)合作。一方面，與拜耳就新型糖尿病治療藥物Dorzagliatin在中國達(dá)成商業(yè)合作協(xié)議，同時(shí)與藥明康德、國藥控股、迪賽諾、瑞博制藥等生產(chǎn)和供應(yīng)鏈公司達(dá)成合作，共同推進(jìn)多格列艾汀的穩(wěn)定生產(chǎn)、充足供應(yīng)和市場推廣。專注于細(xì)胞凋亡，但在可持續(xù)創(chuàng)新上有獨(dú)特思考的亞盛醫(yī)藥，一定程度上規(guī)避了投資人對小賽道的刻板印象。2021年11月，亞盛首個(gè)產(chǎn)品奧雷巴替尼獲批上市，亞盛也由此進(jìn)入商業(yè)化階段。亞盛的商業(yè)化策略很清晰，自建團(tuán)隊(duì)和外部合作“兩條腿”走路。一方面是找來了前新基中國總經(jīng)理祝剛擔(dān)任首席商務(wù)運(yùn)營官（CCO），祝剛在2021年為亞盛組建了商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，并與國內(nèi)的頭部經(jīng)銷商、分銷商簽訂了戰(zhàn)略合作。另一方面是與信達(dá)生物達(dá)成全年的合作，合作一部分是管線聯(lián)合的機(jī)會(huì)，另一部分也給初入商業(yè)化的亞盛一個(gè)“緩沖”機(jī)會(huì)。雙方約定在中國市場共同商業(yè)化推廣奧雷巴替尼，并按照50%:50%對共同推廣部分的利潤進(jìn)行分成。合作分工的市場，亞盛也是選擇了適合最容易切入商業(yè)化的核心市場。值得注意的是，從耐立克獲批上市截至2022年2月底，該產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)累計(jì)開票金額為人民幣5041萬元（未經(jīng)審計(jì)含增值稅金額）。相較于前三者，榮昌生物所覆蓋的領(lǐng)域更廣一些。如果用小而美來定義，榮昌生物是國內(nèi)ADC領(lǐng)域的頭部公司。根據(jù)招股書披露，榮昌生物2021年實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入為14.26億元，其中來自HER2 ADC藥物的技術(shù)授權(quán)收入為12.91億元，銷售產(chǎn)品收入為1.31億元。該公司預(yù)計(jì)2022年第一季度收入約為1.28億元~1.73億元，其中泰它西普銷售額在6000萬元~7000萬元，維迪西妥單抗約為8000萬元，相比2021年Q1大幅增長約3~4倍，主因兩款產(chǎn)品獲醫(yī)保覆蓋后進(jìn)院進(jìn)展順利、銷售明顯放量。浦銀國際認(rèn)為，隨著兩款產(chǎn)品加速進(jìn)入醫(yī)保定點(diǎn)醫(yī)院和零售藥店渠道，未來三個(gè)季度銷售仍將繼續(xù)環(huán)比上升；公司預(yù)計(jì)全年產(chǎn)品銷售收入達(dá)到8-10億元。傳奇生物是8家小而美的Biotech中唯二市值正增長的公司。傳奇上市正值生物科技資本市場的高峰期，當(dāng)時(shí)市場給到傳奇的估值是47.86億美元，一年多后傳奇的市值仍然保持了22%的增長。投資人對傳奇的看好也反應(yīng)了對其首款細(xì)胞療法產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽的看好。今年2月第該產(chǎn)品在FDA獲批上市，傳奇和合作伙伴強(qiáng)生對此有很清晰的商業(yè)化計(jì)劃。在美國，傳奇和強(qiáng)生共同推進(jìn)商業(yè)化，并根據(jù)各自團(tuán)隊(duì)的差異化制定了不同的策略。傳奇在過去6~9個(gè)月內(nèi)招募并搭建了一個(gè)小而精的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，這個(gè)團(tuán)隊(duì)主要去開發(fā)大型醫(yī)院和診療中心（類似中國的三甲醫(yī)院）目標(biāo)覆蓋美國此類醫(yī)療機(jī)構(gòu)的75%~80%。而強(qiáng)生的團(tuán)隊(duì)主要覆蓋社區(qū)市場，向5500名血液腫瘤科專科醫(yī)生推介西達(dá)基奧侖賽。同時(shí)強(qiáng)生也會(huì)組建自己的西達(dá)基奧侖賽產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)向大型醫(yī)院和診療中心推介。國內(nèi)的商業(yè)化將由傳奇主導(dǎo)，正在自建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，楊森會(huì)在支付和市場準(zhǔn)入給傳奇一些支持。給投資者最多回報(bào)的是康希諾。上市三年以來，康希諾的市值增長超過了360%。康希諾被青睞的原因核心仍在于其技術(shù)實(shí)力，如新冠發(fā)生之后能快速推出疫苗的能力。2021年康希諾實(shí)現(xiàn)營收42.99億元，同比增長172倍，主要是重組新型冠狀病毒疫苗獲得境內(nèi)外多個(gè)國家的附條件上市批準(zhǔn)及緊急使用授權(quán)。八家企業(yè)中，除了康希諾生物發(fā)布的是業(yè)績快報(bào)未披露研發(fā)投入，其余七家都披露了研發(fā)投入（包括研發(fā)成本、研發(fā)開支項(xiàng)）。百克生物、榮昌生物、歌禮制藥、亞盛醫(yī)藥、華領(lǐng)醫(yī)藥、徳琪醫(yī)藥以及南京傳奇在2021年的研發(fā)支出分別為1.93億元、7.1億元、2.13億元、7.66億元、1.87億元、4.05億元以及3.13億美元（約合19.91億元），較上年同期增長-12.42%、52.63%、95.5%、35.76%、-15%、16.48%以及34.9%。從數(shù)字上看，七家企業(yè)的在研發(fā)上的投入都高達(dá)上億元，甚至十幾億元，如此高昂的研發(fā)費(fèi)用都是如何產(chǎn)生的，或許可以從他們的研發(fā)管線中一探究竟……百克生物的疫苗研發(fā)布局多樣化，并依據(jù)升級換代、填補(bǔ)國內(nèi)空白以及完全研發(fā)創(chuàng)新三個(gè)思路來進(jìn)行研發(fā)管線的布局。公司管線中，目前已經(jīng)完成III期臨床研究并推進(jìn)到報(bào)產(chǎn)工作的帶狀皰疹疫苗的技術(shù)水平就是填補(bǔ)國內(nèi)空白；目前兩個(gè)臨床I期產(chǎn)品百白破疫苗、鼻噴流感減毒活疫苗的技術(shù)水平是升級換代，2021年，這兩款疫苗分別投入1936.7萬元、2556.68萬元；目前處在臨床前研究階段的全人源抗破傷風(fēng)毒素單克隆抗體是百克生物的完全研發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品，除此之外，HSV-2疫苗、阿爾茨海默病治療性疫苗等產(chǎn)品也是完全研發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品，但并未披露研發(fā)階段。此外，在2021年，百克生物投入最高的產(chǎn)品全人源抗狂犬病毒單克隆抗體處于國內(nèi)領(lǐng)先的技術(shù)水平，目前處在臨床前研究階段，2021年投入6167.7萬元，預(yù)計(jì)總投入1.83億元。根據(jù)榮昌生物在科創(chuàng)板的招股書，截至3月14日，榮昌生物已開發(fā)了20余款候選生物藥產(chǎn)品，其中10余款候選生物藥產(chǎn)品處于商業(yè)化、臨床研究或臨床研究申請（IND）準(zhǔn)備階段，均為靶向生物創(chuàng)新藥。榮昌生物在招股書中將自身定義為一家自成立以來一直專注于抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、抗體融合蛋白、單抗及雙抗等治療性抗體藥物領(lǐng)域的生物制藥公司。從分子類型上看，不包括已經(jīng)附條件批準(zhǔn)上市的維迪西妥單抗，榮昌生物管線中有6款A(yù)DC產(chǎn)品，其中RC88、RC108、RC118兩款產(chǎn)品處在臨床I期，已披露靶點(diǎn)分別為間皮素、c-MET和Claudin18.2，其余三款都處在臨床前研究階段，尚未披露靶點(diǎn)。從疾病領(lǐng)域來看，榮昌生物的自身免疫性疾病主要產(chǎn)品為已附條件批準(zhǔn)上市的泰它西普；眼科產(chǎn)品除了RC28，靶點(diǎn)為VEGF/FGF，目前進(jìn)展到臨床II期外，其余產(chǎn)品都處在IND準(zhǔn)備階段；榮昌生物的主要產(chǎn)品比較集中在腫瘤領(lǐng)域包括已經(jīng)附條件批準(zhǔn)上市的維迪西妥單抗，有12款產(chǎn)品，其中7款處在臨床I期階段，分子類型除了ADC產(chǎn)品外，還有單克隆抗體和雙特異性抗體。歌禮制藥的產(chǎn)品主要集中在抗病毒、非酒精性肝炎以及抗腫瘤三個(gè)領(lǐng)域，并且主要為口服小分子藥。其中3款產(chǎn)品進(jìn)展較快，進(jìn)入到臨床II期，分別為ASC22、ASC40、ASC42。歌禮制藥的研發(fā)方向或許可以形容為“有點(diǎn)到面”以及多樣化適應(yīng)證開發(fā)。其中，ASC22在抗病毒領(lǐng)域不僅被開發(fā)用于慢性乙肝，還被用于艾滋病，兩個(gè)適應(yīng)證都進(jìn)入了臨床II期；FASN抑制劑ASC40更是不僅用于非酒精性肝炎的治療，還被用于腫瘤領(lǐng)域，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤適應(yīng)證已經(jīng)進(jìn)入臨床III期，非酒精性肝炎、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證正在臨床II期；ASC42則橫跨抗病毒和非酒精性肝炎領(lǐng)域，慢性乙肝、非酒精性肝炎以及原發(fā)性膽汁性膽管炎三個(gè)適應(yīng)證都進(jìn)入了臨床II期。在年報(bào)中，亞盛醫(yī)藥將自身定位為在腫瘤、乙肝及衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的公司。公司擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)，處于細(xì)胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。在產(chǎn)品管線方面，擁有8款已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的小分子創(chuàng)新藥產(chǎn)品管線，靶點(diǎn)也呈現(xiàn)多樣化特點(diǎn)，包括Bcl-2、IAP、MDM2-p53等。治療領(lǐng)域也不僅包括白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，還有非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等實(shí)體瘤，以及乙型肝炎等病毒疾病。華領(lǐng)醫(yī)藥的研發(fā)方向主要為糖尿病領(lǐng)域，公司主要的產(chǎn)品也都是糖尿病以及代謝領(lǐng)域的相關(guān)疾病。目前有10款主要在研產(chǎn)品（包括以上市新藥多格列艾?。邪l(fā)階段大多處在IND和臨床I期，主要用于I、II型糖尿病的治療。財(cái)報(bào)中，華領(lǐng)醫(yī)藥預(yù)計(jì)，未來將繼續(xù)推進(jìn)多格列艾汀固定劑量復(fù)方制劑和第二代葡萄糖激酶激活劑的開發(fā)。根據(jù)財(cái)報(bào)，徳琪醫(yī)藥的研發(fā)專注方向?yàn)檠耗[瘤和實(shí)體瘤，其管線中主要包括15種處于臨床前階段至后期臨床的腫瘤藥物，并且小分子藥物居多。徳琪醫(yī)藥的研發(fā)主要呈現(xiàn)的特點(diǎn)也可以形容為“以點(diǎn)到面”。在適應(yīng)證領(lǐng)域，其已經(jīng)商業(yè)化的產(chǎn)品塞利尼索獲批適應(yīng)證為彌漫大B淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，其余在研產(chǎn)品的管線也依舊主要集中在這兩個(gè)方向。同時(shí)，徳琪醫(yī)藥的管線還呈現(xiàn)出以血液腫瘤為基礎(chǔ)，向?qū)嶓w瘤治療拓展的特點(diǎn)，其半數(shù)在研產(chǎn)品的適應(yīng)證都包括實(shí)體瘤。靶點(diǎn)也豐富多樣，除了目前進(jìn)展較快的XPO1靶點(diǎn)以及其迭代產(chǎn)品的研發(fā)，徳琪醫(yī)藥管線中還包括mTORC1/2、ERK1/2、PAK4/NAMPT等靶點(diǎn)。此外，徳琪醫(yī)藥還披露了其商業(yè)拓展戰(zhàn)略“作為對自主研發(fā)的補(bǔ)充，公司的商業(yè)拓展聚焦臨床合作，新型藥物的引進(jìn)，以及新型研發(fā)技術(shù)平臺(tái)的引進(jìn)。”ADC領(lǐng)域就是其商業(yè)拓展的方向之一，2021年10月，徳琪醫(yī)藥與LegoChem公司達(dá)成合作，雙方將利用德琪醫(yī)藥的優(yōu)質(zhì)抗體資產(chǎn)和LegoChem公司的新一代ADC技術(shù)平臺(tái)，共同開發(fā)及評估新型ADC藥物。傳奇生物十幾條研發(fā)管線都是圍繞細(xì)胞療法展開的，治療領(lǐng)域覆蓋了血液瘤和實(shí)體瘤，另外在艾滋病的治療上也有布局。形式上覆蓋了異體CAR-T和自體CAR-T。異體CAR-T主要圍繞BCMA靶點(diǎn)展開，適應(yīng)證為多發(fā)性骨髓瘤，當(dāng)前行業(yè)中做通用型CAR-T的玩家多在血液瘤中展開，靶點(diǎn)也圍繞CD19和BCMA方向。
