帕金森病目前普遍被認為是一類神經(jīng)退行性疾病，因為其主要與腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的損傷有關(guān)，這些細胞中過量的α-突觸核蛋白聚集體則很可能是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的原因。但近些年來，一些研究開始發(fā)現(xiàn)帕金森病或許不是那么簡單，它或許不只是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，更有可能也是自身免疫疾病。美國拉霍亞免疫學(xué)研究所（LJI）的科學(xué)家曾在2017年發(fā)現(xiàn)，一些T細胞會將α-突觸核蛋白當(dāng)作靶標(biāo)，它們會因此錯誤地攻擊大腦細胞，導(dǎo)致帕金森病的進展。隨后，研究團隊通過對帕金森病患者血液樣本的分析確認了這一結(jié)果。尤其是患者在首次被確診為帕金森病時，他們血液樣本中會存在大量能夠?qū)Ζ?突觸核蛋白產(chǎn)生反應(yīng)的T細胞。這些T細胞會隨著疾病進展而逐漸減少，在確診10年后的樣本基本很少能檢測到這些T細胞了。期間，這些T細胞會在不同的大腦細胞中轉(zhuǎn)移和攻擊。
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這些結(jié)果都揭示了自身免疫在帕金森病進展中有不可忽視的影響，至少，我們或許可以針對T細胞來監(jiān)測和延緩疾病的進展，甚至是治療帕金森病。但是，具體要從哪里下手呢？LJI的研究者在之前的研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了阻止T細胞攻擊的方法。據(jù)npj Parkinson's Disease的新研究，一些帕金森病患者的記憶T細胞具有非常特殊的基因特征，有些基因在靶向α-突觸核蛋白中有關(guān)鍵作用，并且可能會造成持續(xù)性的炎癥發(fā)生，進一步導(dǎo)致疾病惡化。
新研究在收集到帕金森病患者的血液后，按照T細胞是否對α突觸核蛋白存在反應(yīng)，將樣本分成了兩組。隨后，他們在兩類血液樣本中分別檢驗了各種免疫細胞的基因表達譜，結(jié)果在記憶T細胞中，兩組樣本的差異基因表達數(shù)量顯著增多。“分辨哪些基因在大腦細胞攻擊行為中發(fā)揮作用，可以讓我們分辨哪些患者的T細胞在針對α-突觸核蛋白，”研究的主要作者Lindestam Arlehamn博士表示，研究發(fā)現(xiàn)其中一個名為LRRK2的基因是可以重點關(guān)注的基因靶點。這個基因與遺傳性或家族性的帕金森病具有顯著關(guān)聯(lián)，許多患者的神經(jīng)元中會表達LRRK2，但是這還是首次發(fā)現(xiàn)記憶T細胞也會同樣表達這一基因。除此之外，還有許多與氧化磷酸化、應(yīng)激反應(yīng)、炎癥信號有關(guān)的基因會在記憶T細胞中富集。具體細分之下，CD8記憶T細胞中更多富集的是與細胞凋亡、膽固醇生物合成和炎癥有關(guān)的基因，而CD4記憶T細胞則主要是氧化應(yīng)激、線粒體自噬的基因富集。
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這些分子途徑和相關(guān)基因其實都會在帕金森病患者中失調(diào)，例如功能失調(diào)的自噬機制會導(dǎo)致α-突觸核蛋白累積，而蛋白聚集體損傷能量代謝之后又會引起氧化應(yīng)激。這些基因表達特征為何會在患者的記憶T細胞中得到復(fù)刻，這一點仍然需要進一步研究。當(dāng)然，研究者也指出了一些線索，外周血單核細胞LRRK2表達可能與2型干擾素反應(yīng)有關(guān)，這會導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的退化，而T細胞中的LRRK2也會因為干擾素過度表達。這些基因的改變可能不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)，更加牽涉到了復(fù)雜的自身免疫過程。下一步，他們計劃對帕金森病患者的大腦樣本進行分析，主要是確認在血液中發(fā)現(xiàn)的這些特殊基因模式的T細胞是否真的對大腦細胞產(chǎn)生了作用。此外，他們也會設(shè)法在這些基因模式中尋找一些可以針對的抗原，這樣或許能研發(fā)新的靶向藥物。
參考資料：
[1] Scientists uncover new targets for treating Parkinson's disease. Retrieved Mar 22th, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-03-scientists-uncover-parkinson-disease.html
[2] Transcriptional analysis of peripheral memory T cells reveals Parkinson's disease-specific gene signatures, npj Parkinson's Disease (2022). DOI: 10.1038/s41531-022-00282-2
文章來源：藥明康德
