2022年，涉及數(shù)億高血壓患者的經(jīng)皮去腎交感神經(jīng)術(shù)（percutaneous transluminal ablation of renal nerves,RDN）市場(chǎng)進(jìn)入臨床角逐階段。
3月24日，魅麗緯葉RDN多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照注冊(cè)臨床試驗(yàn)完成臨床試驗(yàn)入組。臨床試驗(yàn)主要研究者由北京安貞醫(yī)院周玉杰副院長擔(dān)任，在 25 家醫(yī)院展開，臨床試驗(yàn)入組患者204例。魅麗緯葉的臨床試驗(yàn)采用“Sham 假手術(shù)組”設(shè)計(jì)、設(shè)置嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)用藥規(guī)范，使用尿質(zhì)譜對(duì)數(shù)十種降壓藥進(jìn)行檢測(cè)，以確保方案規(guī)定降壓藥物的使用依從性和研究的真實(shí)性，同時(shí)將血壓下降作為唯一主要終點(diǎn)評(píng)價(jià)，排除了其它干擾因素大且不真實(shí)的復(fù)合評(píng)價(jià)指標(biāo)。
在這個(gè)潛力市場(chǎng)，國內(nèi)企業(yè)和進(jìn)口企業(yè)齊頭并進(jìn)。在中國進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品中，除了美敦力，國內(nèi)企業(yè)魅麗緯葉獨(dú)辟蹊徑開創(chuàng)的新一代RDN技術(shù)同樣獲得了FDA突破性設(shè)備認(rèn)證（Breakthrough Device Designation），在國內(nèi)也進(jìn)入了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批通道。
新一代的RDN產(chǎn)品國內(nèi)臨床試驗(yàn)入組完成意味著我國超過2億高血壓患者有了新的降壓治療選擇，為數(shù)以億計(jì)的高血壓患者帶來了長期、穩(wěn)定控制血壓的新希望，降低高血壓對(duì)心臟、腎臟、腦和血管等靶器官的影響。
RDN行業(yè)的發(fā)展曾一波三折，魅麗緯葉如何熬過了行業(yè)低谷期，并且為RDN行業(yè)帶來新的突破？在魅麗緯葉RDN完成臨床試驗(yàn)入組之際，動(dòng)脈網(wǎng)專訪了魅麗緯葉高管團(tuán)隊(duì)。
RDN重獲認(rèn)可， 導(dǎo)管貼靠性和操作智能成為關(guān)鍵點(diǎn)
許多研究表明，抑制交感神經(jīng)過度激活被認(rèn)為是治療難治性高血壓及其并發(fā)癥的一個(gè)重要靶點(diǎn)?；趯?dǎo)管的RDN可阻斷傳出交感和傳入感覺神經(jīng)通路，從而在頑固性高血壓患者中實(shí)現(xiàn)具有臨床意義的收縮壓和舒張壓降低。
魅麗緯葉為何看好RDN治療高血壓賽道。這個(gè)問題魅麗緯葉創(chuàng)始人曹紅光被多次問起，他都表示，選擇投身這一領(lǐng)域的理由不復(fù)雜。在創(chuàng)立魅麗緯葉之前，和東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院院長、中國科學(xué)院院士、介入醫(yī)學(xué)專家滕皋軍教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院副院長周玉杰教授等多位專家交流的過程中，看到這一療法被臨床專家看好，上述專家也為魅麗緯葉的成立和基于臨床需求的產(chǎn)品設(shè)計(jì)改良提供長期指導(dǎo)和支持。
“但他很少會(huì)對(duì)別人說，其實(shí)他很早致力于神經(jīng)調(diào)控方面的技術(shù)，早在上世紀(jì)80年末他就開始研發(fā)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。甚至做過帕金森、人工耳蝸等產(chǎn)品?！?魅麗緯葉CEO陳海東補(bǔ)充道。
臨床專家的支持和技術(shù)驅(qū)動(dòng)讓曹紅光決定投入到這一領(lǐng)域。
2014年之前，RDN曾受到全球多家巨頭關(guān)注和布局，美敦力和波士頓科學(xué)都相繼通過并購布局這一市場(chǎng)。國際上為布局RDN這一技術(shù)產(chǎn)生的并購交易超過50億美元。
但2014年RDN發(fā)展遭受重創(chuàng)。讓行業(yè)對(duì)RDN喪失信心的原因在于，由美敦力主導(dǎo)的SYMPLICITY HTN-3 產(chǎn)品臨床試驗(yàn)RDN降壓未達(dá)到主要療效終點(diǎn)。臨床結(jié)果顯示，手術(shù)組的患者收縮壓下降了14 .1mmHg，而假手術(shù)患者的收縮壓下降了11.7mmHg，這個(gè)結(jié)果給RDN這種新興療法沉重打擊。
雖然在當(dāng)時(shí)尚不清楚是RDN的失敗還是美敦力產(chǎn)品的失敗，但對(duì)于RDN是否能真正治療高血壓，一時(shí)眾說紛紜。
一時(shí)間，多家企業(yè)也選擇放棄RDN的研發(fā)，由于投資人的心態(tài)的變化，魅麗緯葉也曾遭遇資金鏈斷裂。彼時(shí)，曹紅光創(chuàng)立的奕瑞科技已經(jīng)研發(fā)出國產(chǎn)非晶硅平板探測(cè)器并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，要選擇退出這個(gè)行業(yè)他比其他人更容易。但行業(yè)風(fēng)向的變化沒有影響魅麗緯葉對(duì)自己產(chǎn)品的信心，早期的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)也表現(xiàn)良好。于是，魅麗緯葉依然堅(jiān)持埋頭做研發(fā)。
在美敦力SYMPLICITY-HTN-3失敗的基礎(chǔ)上，行業(yè)對(duì)RDN的認(rèn)識(shí)更加深入。后續(xù)對(duì)HTN-3結(jié)果分析和討論提示了這項(xiàng)研究一些缺陷，例如不穩(wěn)定的降壓藥物的使用和缺乏對(duì)藥物依從性監(jiān)測(cè)、消融點(diǎn)少與不徹底、入組人群中種族差異、術(shù)者缺乏導(dǎo)管操作經(jīng)驗(yàn)、單一/未優(yōu)化的消融器械等[2]。
發(fā)展中的低谷并未扼殺RDN行業(yè)，調(diào)整后RDN行業(yè)在2017年再現(xiàn)曙光，在2020年卷土重來。
2015年，美敦力在新的4電極消融技術(shù)平臺(tái)上調(diào)整了試驗(yàn)設(shè)計(jì)，隨即開啟了新的SPYRAL HTN-ON MED、SPYRAL HTN-OFF MED試驗(yàn)。2017年公布的早期臨床試驗(yàn)效果積極，行業(yè)再現(xiàn)曙光。2020 年 6 月 19 日，歐洲經(jīng)皮心血管介入大會(huì)電子課程（PCR e-Course ）公布的數(shù)據(jù)顯示，使用Symplicity 系統(tǒng)對(duì)難以控制的高血壓患者行RDN可在三年內(nèi)保持血壓的降低，且降壓效果不受抗高血壓藥物的影響。證實(shí)了美敦力的 RDN 系統(tǒng)在真實(shí)世界中針對(duì)血壓控制不佳患者的長期降壓安全性和有效性。
RDN技術(shù)流派劃分， 新一代技術(shù)引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展
在RDN行業(yè)發(fā)展的起伏中，行業(yè)對(duì)于什么樣的RDN產(chǎn)品能夠?qū)崿F(xiàn)有效消融和降壓也逐漸形成共識(shí)。
1、 消融電極與組織良好和穩(wěn)定的接觸，也就是良好的貼壁性是提升消融效果的關(guān)鍵；
2、 適當(dāng)?shù)哪芰?、穩(wěn)定的能量場(chǎng)釋放才能保證消融的效果；
3、 溫度、功率、阻抗的精準(zhǔn)控制可以保證達(dá)成安全的消融；
4、 智能化易學(xué)習(xí)的RDN系統(tǒng)是保證手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化和效果的關(guān)鍵；
對(duì)于RDN核心競(jìng)爭(zhēng)力的理解深度不同帶來了產(chǎn)品的分野，現(xiàn)有的RDN產(chǎn)品可以分為三代。
RDN第一代技術(shù)代表產(chǎn)品是美敦力的Symplicity Flex，在導(dǎo)管設(shè)計(jì)上沿用了電生理領(lǐng)域消融電極的設(shè)計(jì)，采用單點(diǎn)消融大頭電極設(shè)計(jì)。但大頭電極對(duì)于血管的貼靠性不穩(wěn)定，單點(diǎn)消融的設(shè)計(jì)也容易造成消融不徹底。在設(shè)備的設(shè)計(jì)上，第一代單通道產(chǎn)品的參數(shù)設(shè)定需要醫(yī)生手動(dòng)輸入，操作過程中也主要依靠醫(yī)生進(jìn)行判斷是否需要中止或完成。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，第一代RDN技術(shù)消融效率較低、也容易導(dǎo)致消融不徹底，對(duì)于術(shù)者的操作水平要求較高，手術(shù)較難標(biāo)準(zhǔn)化。
RDN第二代技術(shù)代表產(chǎn)品是美敦力優(yōu)化后的Symplicity Spyral，主要特點(diǎn)是增加了電極數(shù)和部分智能設(shè)計(jì)。美敦力對(duì)第一代技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)優(yōu)化推出了第二代產(chǎn)品，針對(duì)第一代導(dǎo)管電極數(shù)太少消融效率太低的問題、在導(dǎo)管上增加了3枚電極，同時(shí)電極形狀采用螺旋狀設(shè)計(jì)，以此增加消融效率和對(duì)血管的貼靠力度。但預(yù)設(shè)螺旋形結(jié)構(gòu)在迂曲的主干或分支血管中順應(yīng)性不夠，被動(dòng)式貼靠的有效性有待進(jìn)一步提高。在設(shè)備的設(shè)計(jì)上，第二代四通道產(chǎn)品雖然增加基于溫度、阻抗監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)上的醫(yī)生判斷和操作，但缺少功率的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，量效反饋和智能邏輯不完整。
美敦力Symplicity Spyral電極
魅麗緯葉的全新一代產(chǎn)品，主要特點(diǎn)是網(wǎng)籃擴(kuò)張主動(dòng)貼靠和全程量效智能消融設(shè)計(jì)。在導(dǎo)管設(shè)計(jì)上，魅麗緯葉采用網(wǎng)籃形的六電極，能夠在復(fù)雜的三維空間中實(shí)現(xiàn)良好的順應(yīng)性貼合，同時(shí)將擴(kuò)張力通過構(gòu)成網(wǎng)籃的金屬絲，傳遞到每一個(gè)“貼合點(diǎn)”上，實(shí)現(xiàn)均勻、緊密的貼合，同時(shí)避免了血管收縮、內(nèi)臟蠕動(dòng)和呼吸所產(chǎn)生的干擾，構(gòu)建了一條傳導(dǎo)良好的能量通路，實(shí)現(xiàn)與電極組織的良好的接觸。
在設(shè)備設(shè)計(jì)上，新一代技術(shù)的最大特點(diǎn)智能消融。產(chǎn)品具備六個(gè)獨(dú)立通路的能量核心，每一路均可實(shí)現(xiàn)時(shí)間、功率、溫度、和阻抗的單獨(dú)測(cè)量及控制。相較于“一個(gè)能量核心控制多個(gè)電極”的模式，魅麗緯葉的控制模式可以根據(jù)電極貼合情況的不同，通過準(zhǔn)確的溫度、阻抗測(cè)量，智能加載射頻能量、有效損毀，獲得更好的消融結(jié)果。
魅麗緯葉網(wǎng)籃狀六電極
從本質(zhì)上看，新一代RDN技術(shù)和前兩代技術(shù)最大的區(qū)別是研發(fā)理念。
曹紅光表示：“第一代的RDN產(chǎn)品基本上是沿用心臟電生理消融產(chǎn)品，第二代產(chǎn)品對(duì)導(dǎo)管進(jìn)行稍微變形增加了電極，這是典型工程師的開發(fā)思路。
而新一代的技術(shù)是從臨床需求出發(fā)，醫(yī)工結(jié)合研發(fā)出的產(chǎn)品。曹紅光表示：“我們是從醫(yī)工結(jié)合的研發(fā)理念出發(fā)，從量效關(guān)系上看，RDN系統(tǒng)要有高效的消融效果，消融點(diǎn)需要足夠，電極還要和組織有良好貼靠，所以我們擯棄了直接加電極的研發(fā)思路。第二，高血壓患者的分布普遍在基層，我們一定要研發(fā)出讓基層醫(yī)生都能掌握的療法，所以我們研發(fā)出智能化設(shè)備。”
堅(jiān)持醫(yī)工結(jié)合自主研發(fā)之路
最后呈現(xiàn)出的網(wǎng)籃形六電極的設(shè)計(jì)，是魅麗緯葉研發(fā)團(tuán)隊(duì)花費(fèi)一年時(shí)間在花瓣形、球囊形等多個(gè)設(shè)計(jì)中反復(fù)驗(yàn)證選出的結(jié)構(gòu)。
一開始，魅麗緯葉團(tuán)隊(duì)參照血管介入領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)，在血管貼壁性最好的花瓣型和球囊形狀間選擇?；ò晷巍皥?jiān)硬”的結(jié)構(gòu)特性首先被排除；同時(shí)考慮到球囊雖然血管貼壁性好，但是會(huì)造成血流阻斷的問題。單側(cè)腎動(dòng)脈消融需要二三十分鐘，阻斷血流時(shí)間過長，對(duì)于高血壓患者的腎功能的保護(hù)是極其不利的。沒有一個(gè)醫(yī)生在臨床中會(huì)想改變患者的正常生理參數(shù)。同時(shí)，由于球囊擴(kuò)張的尺寸是固定的，對(duì)于不同尺寸的血管順應(yīng)性不夠，也不太可能制造數(shù)十個(gè)規(guī)格的球囊去適應(yīng)、匹配患者千變?nèi)f化、長短粗細(xì)都不同的腎分支動(dòng)脈，所以球囊的方案也被否決。
魅麗緯葉常務(wù)副總經(jīng)理吉亮表示：“所以當(dāng)時(shí)我們就想到既要吸收球囊比較好的血管貼壁性能，同時(shí)也要減少血流阻斷，于是我們選擇了網(wǎng)籃型的設(shè)計(jì)，中空的形狀可以讓血流通過。網(wǎng)籃狀的變形幅度也設(shè)計(jì)的比較大，從最小的3毫米到12毫米都可以適應(yīng)，醫(yī)生可以通過手柄控制網(wǎng)籃打開的程度。在貼靠上，網(wǎng)籃狀的設(shè)計(jì)可以提供三維支撐力，對(duì)血管進(jìn)行主動(dòng)貼靠，貼靠的性能更好。帶來穩(wěn)定持續(xù)的能量場(chǎng)，消融效果更好。”
這種設(shè)計(jì)也在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，魅麗緯葉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)高血壓人群有部分患者體重比較大，血管管徑也比較粗，這些患者都需要大口徑的導(dǎo)管，魅麗緯葉網(wǎng)籃狀自適應(yīng)的設(shè)計(jì)很好地解決了這一難題。
網(wǎng)籃狀的設(shè)計(jì)的血管順應(yīng)性表現(xiàn)更好，能夠通過迂曲血管、達(dá)到分支血管，消融的范圍更大。
臨床試驗(yàn)入組完畢， 獲國內(nèi)多位專家認(rèn)可
在前期，魅麗緯葉下慢功夫沉下心扎實(shí)做研發(fā)，經(jīng)過數(shù)年的打磨將產(chǎn)品推向臨床。在臨床試驗(yàn)應(yīng)用中，魅麗緯葉的產(chǎn)品也獲得多位專家的認(rèn)可。
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院副主任醫(yī)師翟光耀表示：“網(wǎng)籃狀6電極的設(shè)計(jì)可以多路同時(shí)消融，40分鐘做完一臺(tái)手術(shù)，且主干和分支消融都可以消融。我們觀察到手術(shù)效果很好，術(shù)中下降10-20mmHg甚至更高的降壓效果，而且還會(huì)持續(xù)下降?！?/span>
山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院心內(nèi)一科主任郝六一表示：“消融導(dǎo)管網(wǎng)籃狀的設(shè)計(jì)，在大小不同血管里都可以操作，包括在分支血管中。而且貼壁的效果也很好。在操作上溫度、阻抗可以反饋貼壁效果和消融的效果，避免了醫(yī)生依靠經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷，很方便智能。一般心內(nèi)科醫(yī)生3-5臺(tái)可以熟練掌握技術(shù)。在術(shù)中，我們就能看到患者血壓下降，患者血壓還有持續(xù)下降的趨勢(shì)?！?/span>
魅麗緯葉的產(chǎn)品臨床入組進(jìn)度也比預(yù)期快。
魅麗緯葉副總經(jīng)理朱春妮表示，臨床試驗(yàn)入組推進(jìn)較快，一方面主要得益于臨床中心專家對(duì)于魅麗緯葉產(chǎn)品的認(rèn)可。
另一方面也得益于魅麗緯葉獨(dú)特的臨床試驗(yàn)入組推進(jìn)。魅麗緯葉創(chuàng)新性應(yīng)用學(xué)術(shù)推廣的方式，根據(jù)各省臨床中心學(xué)科發(fā)展特點(diǎn)，結(jié)合市場(chǎng)情況、結(jié)合專業(yè)運(yùn)營理念與方法參與到多個(gè)省市的高血壓防止體系建設(shè)中，依靠學(xué)術(shù)體系和醫(yī)聯(lián)體轉(zhuǎn)診的力量，推進(jìn)臨床中心患者入組。
朱春妮表示：“我們借用醫(yī)聯(lián)體的力量，由上到下賦能培訓(xùn)，促進(jìn)基層高血壓防治、強(qiáng)化達(dá)標(biāo)；培訓(xùn)內(nèi)容包括：高血壓防治指南、藥物治療、高血壓達(dá)標(biāo)、繼發(fā)性高血壓鑒別診斷、高血壓急癥、難治性高血壓診療思路、特殊類型高血壓患者防治與篩查，高血壓臨床治療新進(jìn)展等內(nèi)容。也告訴他們哪些高血壓患者更適合微創(chuàng)介入治療，由下到上篩出臨床試驗(yàn)患者。這些方式大大加快了魅麗緯葉的臨床試驗(yàn)入組進(jìn)程?！?/span>
參與到高血壓防治體系中也為未來產(chǎn)品銷售打好了基礎(chǔ)。魅麗緯葉的臨床試驗(yàn)覆蓋的不只是臨床中心，也覆蓋了每一個(gè)臨床中心輻射的基層醫(yī)院。早期市場(chǎng)教育的啟動(dòng)將有助于上市后的臨床推廣。
以技術(shù)+數(shù)字化手段 賦能高血壓管理，打造商業(yè)化
在未來的商業(yè)化上，魅麗緯葉也開始了長遠(yuǎn)布局。魅麗緯葉不僅要做創(chuàng)新技術(shù)的提供者，還要建立起高血壓達(dá)標(biāo)體系的閉環(huán)。
全球有12.8億高血壓患者，其中2.7億在中國。與龐大的高血壓人群形成反差的是，高血壓的低知曉率和控制率。
高血壓的治療率和達(dá)標(biāo)率到一定高度，才能起到整體減少心、腦、腎等靶器官功能損害的目標(biāo)。2018年歐洲高血壓指南指出，絕大多數(shù)高血壓患者血壓控制不達(dá)標(biāo)的事實(shí)提示目前治療方案有效性不足，需要探索新的治療方案。根據(jù)WHO成人高血壓的藥物治療指南，全球高血壓治療控制率不到14%。中國是高血壓大國,目前,我國約有2.45億成人高血壓患者,但控制率僅為16.8%。
提升我國高血壓達(dá)標(biāo)率需要從多方面發(fā)力，魅麗緯葉希望在國內(nèi)的高血壓防控體系中，不光做技術(shù)提供者，還要做鏈接者，打通產(chǎn)業(yè)鏈各個(gè)環(huán)節(jié)的痛點(diǎn)。
首先，過去高血壓治療方式單一，綜合治療手段不足，患者依從性較差。大部分患者不愿意終身接受藥物治療。美敦力官網(wǎng)的一組數(shù)據(jù)顯示，據(jù)估計(jì)全球每年高血壓的直接費(fèi)用約為4,000億美元，幾乎20％的高血壓患者完全不堅(jiān)持口服藥物治療，而近一半的人部分不堅(jiān)持口服藥物治療，這凸顯了對(duì)替代療法的需求。微創(chuàng)介入治療方式的出現(xiàn)將為高血壓患者提供新的治療方式，為數(shù)以億計(jì)的高血壓患者帶來了長期、穩(wěn)定控制血壓的新希望。
其次，《國家基層高血壓防治管理指南2020版》明確指出90.0％高血壓患者分布在基層，58.2%高血壓患者選擇到基層首診，68.1％選擇在基層持續(xù)就診，其管理水平的高低將直接影響我國的血壓控制水平。新一代RDN技術(shù)智能化的設(shè)計(jì)適合基層醫(yī)院醫(yī)生。
過去，我國的高血壓管理也尚未形成閉環(huán)。高血壓患者就診和管理的過程是碎片化的，尚未形成體系或系統(tǒng)；醫(yī)生對(duì)患者的血壓管理、患者自我管理和自我檢測(cè)的意識(shí)都不強(qiáng)，這是導(dǎo)致目前高血壓達(dá)標(biāo)率很低的重要原因之一。
魅麗緯葉也看到了這一缺口，魅麗緯葉CEO陳海東透露：“我們會(huì)用到一些數(shù)字化手段建立起高血壓疾病管理的閉環(huán)，不僅僅局限于技術(shù)推廣?！?/span>
未來，魅麗緯葉的目標(biāo)并不是僅僅做一家RDN技術(shù)公司，曹紅光還有更大的愿景，他希望魅麗緯葉成為一家美敦力一樣的企業(yè)。為此，魅麗緯葉已經(jīng)打造積累了多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，除高血壓介入診療外，在腫瘤鎮(zhèn)痛、糖尿病、脈管炎、心衰等方面也有相應(yīng)布局。
[1] 高血壓患者藥物治療管理路徑專家共識(shí)
[2] 在探索中前行的腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融術(shù)——王中干
文章來源：動(dòng)脈網(wǎng)
