行業(yè)下半場，創(chuàng)新藥企拿什么賭明天？

2022年，創(chuàng)新藥行業(yè)顯得格外冷清，眼看著好幾家biotech接連上演破發(fā)浪潮，對于這個依靠融資才能活下去的賽道，資本的冬天仿佛隨時來臨。

但其實，冬天來了并不可怕，扛過去就是了；可怕的是這種長時間籠罩在行業(yè)里的預(yù)期，讓人一眼看不見頭。

而在這樣一個行業(yè)向下的時期，各家創(chuàng)新藥企都在用自己的方式去對抗行業(yè)里翻天覆地的變化。隨著今年各家藥企年報紛紛出爐，幾家Biotech里，君實靠新冠單抗大幅彌補(bǔ)了核心產(chǎn)品PD-1的業(yè)績增長乏力，這種靠著“不務(wù)正業(yè)”的打法，在一眾扎堆腫瘤藥的創(chuàng)新公司中，顯得有些“另類”。

去年君實生物的總營收為40.25億元，同比增長超過150%，但埃特司韋單抗就貢獻(xiàn)了至少20億元的收入。同時，也大幅收窄了公司的凈虧損，凈虧損同比收窄56.6%。它和禮來合作研發(fā)的新冠病毒中和抗體JS016（埃特司韋單抗）至少扛起了總營收一半的KPI，該藥主要在美國市場銷售。

新冠中和抗體變身“印鈔機(jī)”，一時間風(fēng)光無兩，但未來這樣的奇跡能否繼續(xù)充滿未知。今年年初，它的PD-1抑制劑被預(yù)測將迎來業(yè)績爆發(fā)，挺進(jìn)10億元銷售規(guī)模，但實際情況卻有些不同——2021年銷售額為4.12億元，同比銳減近60%，在四大國產(chǎn)PD-1廠家中墊底。

除以上兩種藥物，君實還有一款商業(yè)化產(chǎn)品。今年3月，君邁康（阿達(dá)木單抗）在國內(nèi)上市，商業(yè)化才剛剛起步。今年是君實商業(yè)化落地的第四年，手里還握著超過50項在研管線，去年其投入研發(fā)依舊大手筆（占營業(yè)收入的51.4%）。 

銷售隊伍面臨無米下炊的境況，而每過一天，研發(fā)和銷售費(fèi)用都像吞金獸一般貪婪。

君實選擇繼續(xù)挖新冠藥物這座“隱形的金礦”，進(jìn)軍研發(fā)新冠口服藥，目前包括口服核苷類抗新冠病毒藥物VV116和靶向3CL蛋白酶的VV993。但抓住風(fēng)口是敏銳還是投機(jī)，外界的認(rèn)可和質(zhì)疑也相伴而行。

身處動蕩的市場中，活在此刻不是勝利。如何拿到明天生存的門票，或許更緊迫。未來君實PD-1抑制劑的營收能否翻盤？新冠口服藥會是它業(yè)績的救世主嗎？

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2018年君實的PD-1單抗（特瑞普利單抗注射液）搶得了首個“國產(chǎn)PD-1”的頭銜，但錯失了首個納入醫(yī)保而放量的機(jī)會。作為國內(nèi)創(chuàng)新藥的風(fēng)向標(biāo)，君實在PD-1上起了個大早，但奈何這一賽道過于擁擠。

人們在談?wù)摼龑嵉臅r候，總離不開把信達(dá)和它放在一塊比較。

2019年11月，特瑞普利單抗醫(yī)保談判失敗，而信達(dá)的信迪利單抗以63%的降價幅度順利進(jìn)入。彼時恒瑞的PD-1藥物卡瑞利珠單抗在國內(nèi)獲批沒多久，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗即將上市。除了第一陣營的選手已經(jīng)悉數(shù)進(jìn)場，還有一眾后來者像康方、中生，在它們身后虎視眈眈。

2020年獨(dú)家納入醫(yī)保目錄，讓信達(dá)的信迪利單抗迅速放量，順利完成市場推廣，其2020年的收入超過22億元。同一年，君實的特瑞普利單抗銷售額約10億元，兩者的銷售差距拉開了1倍多。

“第一年沒進(jìn)醫(yī)?！币渤３１煌饨缈醋鍪蔷龑嵉囊淮髴?zhàn)略失誤?！笆紫仁菦]有準(zhǔn)確判斷PD-1的競爭局勢，沒有正確認(rèn)識自身在這場戰(zhàn)局的定位。”有業(yè)內(nèi)人士曾這樣透露。

不只是君實，對于國內(nèi)四大PD-1廠家，進(jìn)醫(yī)保成了沒得商量的事。2020年，恒瑞、百濟(jì)、君實、信達(dá)齊聚在醫(yī)保談判桌上，四款國產(chǎn)PD-1全部進(jìn)入醫(yī)保。這就意味著2021年，PD-1正面肉搏的時代開啟。

如今，2021年P(guān)D-1的成績單已出，四家PK的結(jié)果非常明顯。根據(jù)調(diào)研機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計，恒瑞的卡瑞利珠單抗賣得最好（38億元），后面依次是信達(dá)和百濟(jì)神州的PD-1單抗（銷售額分別約為28億元和16.5億元），君實的特瑞普利單抗銷售額墊底（約4.1億元）。

不少人對于君實PD-1銷售的慘淡有些感嘆：它和信達(dá)的PD-1幾乎同時上市（2018年12月），如今銷量卻一個天上一個地下。同時起跑的選手，常常被拿來比較。

對于君實PD-1相對落后的收益，有投資人并沒有感到驚訝：“君實納入醫(yī)保的是個小適應(yīng)癥，醫(yī)生對于它off-label use的使用（超適應(yīng)癥）還是有顧慮的?！?/span>

2021年特瑞普利單抗僅有黑色素瘤納入醫(yī)保，而該適應(yīng)癥的國內(nèi)市場本就有限。根據(jù)弗若斯特沙利文分析，每年適用于黑色素瘤的PD-1市場規(guī)模大概是4億元，占腫瘤市場的1%左右。

去年，特瑞普利單抗先后有兩個適應(yīng)癥獲批上市，分別是尿路上皮癌和鼻咽癌。但實際上，這三個適應(yīng)癥的病患群體都相對較小，和肺癌、肝癌等PD-1常見的大適應(yīng)癥沒法比。

顯然，君實走的是以多個小適應(yīng)癥切入PD-1領(lǐng)域的路線。信達(dá)則是更早地走到了大適應(yīng)癥的方向，在患病較小的適應(yīng)癥——霍奇金淋巴瘤上市并納入醫(yī)保后，之后三個大癌種適應(yīng)癥接連獲批：非鱗非小細(xì)胞肺癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌、一線晚期肝癌。

目前，君實也在同時進(jìn)行病患群體較大的適應(yīng)癥的臨床試驗，以帶動大適應(yīng)癥的市場拓展。君實董事長熊俊在不久前的一次溝通會上表示，“我們終于能有一個比較好的適應(yīng)癥布局了”，今明兩年將收獲多個獨(dú)家適應(yīng)癥。

有一些業(yè)內(nèi)人士看好其PD-1輔助治療的兩大適應(yīng)癥——肝癌輔助、非小細(xì)胞肺癌輔助獨(dú)家獲批。君實的聯(lián)席CEO李聰曾預(yù)測，今年特瑞普利單抗的銷售額可能翻番。

但是要業(yè)績翻番，適應(yīng)癥數(shù)量的“開掛”還不夠，銷售能力是最直接的業(yè)績推手和保障。“信達(dá)的銷售（風(fēng)格）非常激進(jìn)，目前腫瘤線的銷售團(tuán)隊（市場+銷售）有2800人左右，還有100-200人是非腫瘤線，（藥物的市場推廣）是花了大價錢的。” 一位熟悉信達(dá)的業(yè)內(nèi)人士透露。

從信達(dá)2021年的財報中，能找到它在銷售投入上大手筆的證據(jù)。截至2021年12月31日，其年度銷售及市場推廣開支約25.41億元，在總收入的占比接近60%。相比之下，君實的銷售費(fèi)用還不到它的三分之一，僅為7.3億元，占比年度總營收的18%。銷售費(fèi)用直接拉開了銷售團(tuán)隊的規(guī)模，據(jù)悉截至去年年底，君實的銷售團(tuán)隊800多人。

可以說，信達(dá)一開始就在銷售上做得非?！爸亍?，不惜重金培養(yǎng)自身銷售團(tuán)隊。曾有機(jī)構(gòu)實地調(diào)研過信達(dá)后認(rèn)為，信達(dá)的銷售在學(xué)恒瑞，很有狼性，但它的積累不如恒瑞?！叭绻院蟀凑誔D-1的方式推廣后續(xù)品種，它或許能做大做強(qiáng)?！?/span>

長遠(yuǎn)來看，一支實力過硬的銷售團(tuán)隊是日后管線推廣的得力助手。但如果上市的藥物少或者無藥可推，這支銷售軍團(tuán)燒錢的窟窿會越來越大。換言之，需要有一定數(shù)量的管線不斷“投喂”。

如今，信達(dá)就面臨著“銷售機(jī)器”不能空轉(zhuǎn)的挑戰(zhàn)，既然自身管線可供推廣的數(shù)量有限，與其閑著不如做別家藥企的“藥代”。近日，信達(dá)發(fā)布公告表示，公司將獲得禮來旗下多款藥物在中國大陸的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

君實的商業(yè)化思路有些曲折，去年2月它先是“牽手”阿斯利康，寄希望于這家被譽(yù)為最懂中國的跨國藥企，能夠帶來特瑞普利單抗的大賣。當(dāng)時不少人看好雙方的合作，預(yù)言君實的PD-1單抗在2021年的國內(nèi)銷售額增長超50%，達(dá)到16億-18億元。

現(xiàn)實卻很骨感?！霸谶m應(yīng)癥沒進(jìn)醫(yī)保的情況下，讓外企推動商業(yè)化實在是困難?！弊罱K今年1月，君實生物宣布終止與阿斯利康的推廣合作，收回原協(xié)議約定的特瑞普利單抗注射液推廣權(quán)。

一面是商業(yè)化合作的美好幻想破滅，一面是君實內(nèi)部商業(yè)化團(tuán)隊的動蕩迭起。去年11月，其首席商務(wù)官CCO錢巍，在加入君實4個月后提出辭職，錢巍曾任職于阿斯利康、羅氏等多家跨國藥企。值得注意的是，三年時間，君實更換了三任首席商務(wù)官。

君實生物在年報中承認(rèn)，頻繁的團(tuán)隊更迭導(dǎo)致隊伍穩(wěn)定性受到很大影響，團(tuán)隊執(zhí)行力下降，市場活動不能穩(wěn)定執(zhí)行，市場活動有效性下降，客戶合作信心受到很大影響。

“君實面臨最大的挑戰(zhàn)，還是商業(yè)化體系的建設(shè)?！毙芸≡谏鲜龅臏贤〞咸寡?，未來1-2年其PD-1單抗約新增11個適應(yīng)癥，銷售隊伍的建設(shè)能否完全跟得上，壓力還是挺大的。

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縱觀去年國內(nèi)四大PD-1藥企的年報，君實在營收來源上的畫風(fēng)截然不同——新冠藥物成首要驅(qū)動力，銷售占比全年營收的一半；而其他企業(yè)的營收主力還是腫瘤藥或仿制藥。

去年君實營收的最大功臣來自新冠中和抗體——埃特司韋單抗，該藥在2020年由君實與中科院微生物研究所共同開發(fā)，2021年2月獲得FDA批準(zhǔn)上市，禮來負(fù)責(zé)其在美的商業(yè)化。

君實并未直接公布中和抗體療法帶來的具體收益，但根據(jù)估算至少在20億元以上。報告期內(nèi)，君實來源于禮來制藥的技術(shù)許可及特許權(quán)收入約為23.65億元，超過年度銷售總額的50%。

但這樣的營收劇增在今年1月面臨剎車，1月24日，F(xiàn)DA宣布將限制再生元、禮來/君實新冠中和抗體的使用。除非是對這些新冠中和抗體敏感的突變株如Delta，才可以使用。“由于新冠病毒變異太快，（中和）抗體的生命周期就一兩年，想象力有限?！?/span>一位熟悉新冠口服藥研發(fā)的投資人解釋道。

近來，牽動二級市場神經(jīng)的是它的新冠小分子口服藥，包括VV116（靶向RdRp）和VV993（靶向3CL蛋白酶），前者與默沙東的Molnupiravir和吉利德的瑞德西韋（Remdesivir）原理相似，后者與輝瑞的新冠口服藥物Paxlovid（下稱：P藥）同屬一個靶點。這兩個靶點也是當(dāng)前新冠口服藥研發(fā)的主流靶點。

目前關(guān)注度最高也是進(jìn)展最快的是VV116，去年12月烏茲別克斯坦衛(wèi)生部批準(zhǔn)了該藥物的緊急使用授權(quán)，VV116隨之成為全球第四款獲批用于新冠肺炎治療的口服藥物。最新的進(jìn)展是在上海市公共衛(wèi)生臨床中心，首例患者完成了該藥的入組及給藥。

實際上，君實的新冠藥物研發(fā)管線已達(dá)4款。可以說，它是國產(chǎn)四大PD-1廠商最大力押注新冠藥物的企業(yè)，沒有之一。一家企業(yè)的成長路線，往往會烙上其決策者的基因。作為君實實際控制人的熊鳳祥、熊俊父子，因基金行業(yè)出身無醫(yī)學(xué)背景備受爭議，此前曾被媒體詬病影響其產(chǎn)品研發(fā)。

不能否認(rèn)的是，這次對新冠口服藥的押注，帶有金融行業(yè)的投資色彩，顯露出對熱門風(fēng)口的敏感性。生物醫(yī)藥從業(yè)者“招財小黃鴨”透露：“君實新冠口服藥的項目是熊俊選定并一直跟進(jìn)的，他并不是外界認(rèn)為的只是一個基金經(jīng)理，其實對業(yè)務(wù)很嫻熟?！?/span>

大公司新開一塊業(yè)務(wù)需要調(diào)動很多資源一起去推動，君實這樣一家做腫瘤靶向藥的公司在第一時間布局了新冠產(chǎn)品，比很多做感染領(lǐng)域的公司還要快，也從側(cè)面印證了這一點。

如今新冠藥物日漸成為其估值想象力的支點，君實的抗病毒業(yè)務(wù)占比逐漸上升。在PD-1業(yè)績掉隊、新冠中和抗體營收難以為繼的節(jié)點，呼之欲出的新冠口服藥接下來能“挑起大梁”嗎？

樂觀的方面確實不少，首先從外部因素看，輝瑞的P藥無法獨(dú)攬市場。第一價格較貴，不論是美國本土的定價（約3367元/盒）還是國內(nèi)的售價（2300元/盒）；其次產(chǎn)能有限，無法吞下所有市場，2022年其全年生產(chǎn)計劃約1.2億盒，其中9000萬盒將于今年三季度和四季度生產(chǎn)。

“不僅能內(nèi)循環(huán)，VV116還可以拓展‘一帶一路’沿線國家市場。但類似于烏茲別克斯坦這樣的國家雖然有幾千萬人口，但受限于消費(fèi)水平，銷售額暫時難以預(yù)測?！?/span>

不少人看好君實VV116上市后的表現(xiàn)，比如至少能帶來寶貴的現(xiàn)金流，還能幫助它與國內(nèi)醫(yī)療系統(tǒng)建立好關(guān)系，反哺創(chuàng)新藥。然而這一切的基礎(chǔ)是，君實的新冠口服藥的效果不能與制藥巨頭們相差太多，如果效果不分伯仲就更好。打鐵還需自身硬。

實際上，VV116很難瓜分到歐美市場，這才是一個具有可觀體量的大市場。至于原因，上述業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為：“P藥競爭力很強(qiáng)，會成為歐美市場的主力。另外，在臨床進(jìn)度上，吉利德二代瑞德西韋可能會先在美國獲批，F(xiàn)DA沒有動力再批一個相似的藥物?！?/span>

與此同時，深藍(lán)觀采訪得知，二代瑞德西韋在歐美申請了兩個化合物專利，但在國內(nèi)只申請了一個，VV116在這個基礎(chǔ)上進(jìn)行了開發(fā)，所以它在國內(nèi)可能會避免專利糾紛，但在歐美不排除會收到吉利德的專利訴訟。

VV116所在的RdRp領(lǐng)域還算好，輝瑞P藥所代表的3CL蛋白酶抑制劑，競爭更加激烈，且君實的VV993可能不占上風(fēng)。

“君實的VV993來自從中藥找到的先導(dǎo)化合物，通過AI重新修改做的全新骨架。”君實推進(jìn)速度很快，但其他藥企的進(jìn)度也不慢，比如眾生、廣生堂、先聲藥業(yè)等。

“進(jìn)度和藥效是決定競爭力的關(guān)鍵，大家都在你追我趕。輝瑞的me-too藥會比較穩(wěn)，VV993這種全新骨架就需要等臨床試驗結(jié)果了?！?/span>

其他研發(fā)機(jī)理的新冠口服藥也來勢洶洶，比如真實生物的阿茲夫定（抗艾核苷類雙靶點藥物）和開拓藥業(yè)的普克魯胺（雄激素受體拮抗劑）。有消息稱，前者的III期臨床可能在近期揭盲，四月下旬或提交上市申請。后者前不久剛公布III期臨床數(shù)據(jù)。“普克魯胺的數(shù)據(jù)還需要等待FDA的審評，是否可以通過以及是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充數(shù)據(jù)還有待觀察?！?/span>

至此，開拓藥業(yè)、真實生物和君實生物一起進(jìn)入“決賽圈”，誰都有希望成為首個獲批的國產(chǎn)新冠口服藥。首個獲批也意味著占據(jù)市場先發(fā)優(yōu)勢，有時晚一步市場規(guī)?？赡芫痛死_大差距。

-03-

從2021年開始，剛剛沒熱多久的創(chuàng)新藥行業(yè)氛圍越來越冷清。PD-1，曾是整個創(chuàng)新藥希望的開始，但如今幾乎和創(chuàng)新藥的“內(nèi)卷”畫上了等號。

據(jù)西南證券不完全統(tǒng)計，全球154個PD-1藥物有85個是由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比超過一半。

K藥和O藥動輒幾十億甚至上百億美元的銷售成績，當(dāng)初吸引國內(nèi)一眾藥企紛紛入局，國內(nèi)PD-1市場的預(yù)期由此推高。但隨著五款國產(chǎn)的PD-1抑制劑陸續(xù)上市，其中四款均進(jìn)入醫(yī)保，觀察各家最新的財報會發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)PD-1的市場規(guī)模今非昔比：包括制藥外企PD-1抑制劑的在華銷售額，整個市場加在一起還沒賣到150億元。

值得注意的是，君實的PD-1業(yè)績掉隊，其實和價格沒多大關(guān)系，因為其售價是國內(nèi)最低的2.98萬元/年。這說明單純的降價，已經(jīng)不能吸引大量醫(yī)患使用。“（特瑞普利單抗）翻身挺難的，因為競爭越來越激烈了。如果不能比已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)院的（PD-1抑制劑）療效更好的話，很難替換?！?/span>

只盯著本土日漸狹小的水池，不如游到更廣闊的湖泊看看。

從去年開始，國內(nèi)PD-1廠家掀起了授權(quán)海外（license out）的浪潮，先把首付款拿到手里，至少能補(bǔ)上一點研發(fā)的“血”。

來源：莫尼塔研究

為了證明自己的創(chuàng)新性，拿到更高的身價，本土企業(yè)也嘗試通過美國FDA的審評大門。在美國曾提交上市申請的國產(chǎn)PD-1包括：百濟(jì)神州的替雷利珠單抗、信達(dá)生物的信迪利單抗、君實生物的特瑞普利單抗、康方生物的派安普利單抗。

此前（3月23日），信達(dá)生物闖關(guān)FDA失敗。它發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA正式拒絕用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的信迪利單抗在美上市。后者建議其開展“頭對頭”實驗，而且以總生存期為終點。

君實也將在不久后，迎來FDA對其鼻咽癌適應(yīng)癥能否在美上市的最終“審判”。

有人預(yù)測，由于鼻咽癌在美國屬于小適應(yīng)癥，獲批通過的可能性較大。“FDA本來只想放一兩只鰱魚到美國市場攪攪渾水，在歐美市場做K藥O藥做過的大適應(yīng)癥都得‘死’，但滿足孤兒藥的需求，填補(bǔ)市場空白還是可以的。”一位業(yè)內(nèi)人士曾這樣分析。從這一點看，君實PD-1抑制劑從小適應(yīng)癥切入，找了一條比較討巧的路。

當(dāng)大部分研發(fā)管線還未上市，如何在持續(xù)燒錢中活下去？君實選擇先來一輪定增。3月7日晚，君實生物披露其擬定增募資不超過39.80億元。這也是它登陸科創(chuàng)板后首個定增方案。定增是一條路，但很難一直依靠資本市場融資“續(xù)命”。

據(jù)統(tǒng)計，君實生物持有35.05億元現(xiàn)金，如果順利在A股增發(fā)融資39.80億元，則共計約有74億元；信達(dá)生物有80億元現(xiàn)金；康方生物只有26億元現(xiàn)金。君實和信達(dá)的現(xiàn)金流最起碼能撐的住幾年的研發(fā)支出了。

創(chuàng)新藥研發(fā)是商業(yè)科學(xué)，那就需要證明自己的商業(yè)化能力，直接點就是要用賺錢來證明自己。君實看到了新冠藥物的潛力，其中其新冠中和藥物的技術(shù)許可及特許權(quán)使用收入，讓它實現(xiàn)了2021年營收大幅增長。如今，它又押注到新冠口服藥身上。那么這會成為支撐君實活下去的一張門票嗎？

實際上，新冠口服藥已經(jīng)是疫苗以外的第二道防線。截至2022年3月21日，完成加強(qiáng)針接種的中國人口比例還不到50%。目前我國僅有一款國產(chǎn)抗體藥物和一款進(jìn)口小分子口服藥獲批，第一款國產(chǎn)新冠口服藥正在你追我趕中，抓緊上馬。

有看好新冠口服藥長期利好的聲音，同樣也有人質(zhì)疑其投機(jī)的意味，擔(dān)憂它可能會步上新冠中和抗體的后塵——熱鬧來得快，去得也快。

行業(yè)里有聲音苛責(zé)：如此押注新冠概念，是否分散了過多的精力在新冠藥物上，而忽略了其他管線的長遠(yuǎn)發(fā)展？但一個行業(yè)走向下行期，公司追了一個熱點，并且成功了，這件事本身無可厚非。

創(chuàng)新藥的本質(zhì)沒有變，都是用一款藥未來的銷量，來支持新治療方式的開發(fā)，本質(zhì)上都是一個拿明天賭未來的過程。

不同的是，前兩年在社會上下的熱炒下，創(chuàng)新藥變成了一塊人人都參與的游戲，如今熱度散去之后，堅持的人仍舊在堅持，能夠穿越周期的，才有被時代選中的資格。