mRNA原料酶火了，這幾乎是2年多以前就可以預(yù)料到的事。
在每劑次的mRNA疫苗中，超過一半成本用在了購買原料酶。以新冠mRNA疫苗的需求量計算，全球的mRNA原料酶市場空間巨大。2021年，mRNA疫苗給3家mRNA巨頭帶來的營業(yè)收入增量超過500億美元。而根據(jù)海通證券測算，2021年的mRNA疫苗收入中近36億美元用于采購mRNA原料酶。其中，BioNtech的供應(yīng)商TriLink，開發(fā)出第三代加帽技術(shù)CleanCap?被應(yīng)用到包括BioNtech在內(nèi)的多款臨床階段mRNA疫苗中，僅2021年的前2季度就帶來了1.6億美元的收入。
在國外，mRNA原料酶早已炙手可熱。據(jù)不完全統(tǒng)計，為Moderna提供mRNA原液的全球CDMO龍頭Lonza在簽下Moderna訂單后，市值翻了一倍還多，為BioNtech提供酶和脂質(zhì)的Trilink、Croda也在mRNA新冠疫苗接種率上升的過程中迎來了股價的躍遷。瞬間熱起來的mRNA上游產(chǎn)業(yè)鏈自然也吸引了巨頭的關(guān)注。比如，Merck通過收購AmpTec完善在RNA合成上布局，丹納赫則以96億美元收購質(zhì)粒生產(chǎn)商Aldevron。
視線回到國內(nèi)。尋找下一個市場體量足夠大的單品，是每個原料廠商的基本功。所以當(dāng)進(jìn)口mRNA疫苗被引進(jìn)來、入指南，國產(chǎn)mRNA疫苗臨床試驗數(shù)據(jù)揭盲在即，mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)化基地在各地陸續(xù)奠基，原料廠商們都蠢蠢欲動，諾唯贊、翌圣生物、近岸蛋白、愷佧生物等供應(yīng)商紛紛開足馬力，推出mRNA原料酶解決方案。
也就是說，當(dāng)人們還在紛紛拷問為何國產(chǎn)mRNA疫苗遲遲未上市之時，屬于生命科學(xué)工具的新一輪熱浪，已經(jīng)啟幕。
最大單品市場
首先來看看單價如此之高的mRNA加帽酶，究竟有何用。
通常，mRNA疫苗制備可以大致分為3個階段，即DNA原液制備、mRNA原液制備和利用脂質(zhì)微粒完成包封。
其中，第一階段的主要任務(wù)是通過基因編輯得到具有特定DNA序列的質(zhì)粒，這是一個技術(shù)和供應(yīng)鏈都相對成熟的環(huán)節(jié)，Aldevron、金斯瑞在國外和國內(nèi)的DNA質(zhì)粒市場上占據(jù)了穩(wěn)定的優(yōu)勢地位：在第二階段，質(zhì)粒中的DNA在向mRNA轉(zhuǎn)錄，這是mRNA原料酶發(fā)揮作用的時期；第三階段則是對轉(zhuǎn)錄好、純化后的mRNA進(jìn)行封包來防治降解，這里主要用到核酸藥物領(lǐng)域的另一個熱點，即遞送技術(shù)。
其中，第二階段“含金量”最高。據(jù)海通證券統(tǒng)計，在目前主流的技術(shù)路徑下，3個階段產(chǎn)生的成本占比分別是12%、77%和11%?，F(xiàn)階段，mRNA疫苗成功的關(guān)鍵之一在于mRNA的穩(wěn)定性，而mRNA的穩(wěn)定性又受到帽子結(jié)構(gòu)和Poly A尾巴的影響。在mRNA疫苗制備的過程中，原本屬于生物中心法則的DNA向mRNA轉(zhuǎn)錄過程，通過人為干預(yù)，在體外發(fā)生。
人們干預(yù)這種生物過程的工具，除了溫度、濕度、酸堿性等環(huán)境因素外，即是各種酶在發(fā)揮作用。如果將需要用到的酶再拆解，還可以進(jìn)一步分為轉(zhuǎn)錄酶和修飾酶，分別用在DNA向mRNA轉(zhuǎn)錄的過程，和發(fā)生在mRNA頭部、中部和尾部的加帽修飾、尿嘧啶修飾、密碼子優(yōu)化、加尾修飾等過程。一般來說，編輯過堿基序列的質(zhì)粒在T7、SP6或T3等RNA多聚酶作用下體外轉(zhuǎn)錄生成mRNA，由于mRNA在體內(nèi)半衰期較短，并且外源mRNA在體內(nèi)容易引起免疫反應(yīng)，想要達(dá)到蛋白高表達(dá)以及降低mRNA免疫原性的目的，就需要修飾酶的作用。
在海外，加帽酶技術(shù)的商業(yè)價值已經(jīng)體現(xiàn)得淋漓盡致?，F(xiàn)階段，應(yīng)用相對成熟的mRNA加帽方法有共轉(zhuǎn)錄加帽和酶催化加帽兩種。其中，BioNtech采用了共轉(zhuǎn)錄的加帽方法，而Moderna、艾博等國內(nèi)mRNA疫苗廠商主要采用酶催化加帽法。正是由于加帽的重要性，讓深耕這個環(huán)節(jié)的廠商在mRNA新冠疫苗已經(jīng)開賣的市場中收獲了巨大的商業(yè)成功，比如文章開頭提到的TriLink、AmpTec等。
即將瓜熟蒂落
在國內(nèi)，mRNA原料酶已經(jīng)進(jìn)入市場大爆發(fā)的前夜。
一方面，mRNA新冠疫苗也進(jìn)入了上市前的沖刺期。目前，國內(nèi)拿到mRNA新冠疫苗臨床批件最早的3家企業(yè)中，艾博生物和艾美疫苗的拳頭產(chǎn)品ARCoV、LVRNA009都已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵性臨床試驗，預(yù)計今年底明年初有可能申請產(chǎn)品上市。到4月中旬，艾博ARCoV海外III期臨床已完成受試者入組，相關(guān)研發(fā)單位正在等待數(shù)據(jù)揭盲與分析。艾美疫苗LVRNA009目前已進(jìn)入II/ III期臨床試驗，并已提交序貫接種申請。兵馬未動糧草先行，這兩家也都為mRNA的產(chǎn)業(yè)化做足了充分準(zhǔn)備。
根據(jù)灼識咨詢的資料，艾美m(xù)RNA疫苗中試車間是中國首批達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)設(shè)施之一，公司在建的mRNA疫苗生產(chǎn)車間，設(shè)計年產(chǎn)能達(dá)4億劑。而據(jù)報道，艾博生物早在2021年10月就與國內(nèi)加帽酶龍頭企業(yè)愷卡生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，來獲得長期、穩(wěn)定的GMP級蛋白酶原料。
除此之外，在推動mRNA新冠疫苗國內(nèi)上市的漫長戰(zhàn)線里，斯微生物、復(fù)諾健、藍(lán)鵲生物、威斯津生物、康希諾、石藥集團(tuán)等新秀與老將，也紛紛踩足油門，加速賽跑。
另一方面，無論mRNA新冠疫苗臨床試驗順利完成與否，各家搶先布局專門產(chǎn)能的序幕已經(jīng)拉開。早在2021年5月，復(fù)星BioNTech在中國開建mRNA新冠疫苗產(chǎn)業(yè)化基地，預(yù)計年產(chǎn)10億劑；9月，國藥集團(tuán)中國生物就在上海嘉定開工建設(shè)復(fù)諾健的產(chǎn)業(yè)化基地，打造產(chǎn)能、技術(shù)方面國內(nèi)領(lǐng)先的mRNA疫苗生產(chǎn)車間。次月，康希諾斥資15億在上海臨港開建創(chuàng)新疫苗研發(fā)生產(chǎn)基地，用于包括mRNA新冠疫苗在內(nèi)的新型疫苗研發(fā)和生產(chǎn)。
更多的mRNA產(chǎn)業(yè)基地還在全國各地散點開花，這在原料廠商眼中，無疑是潛力巨大的單品市場熱切拋出的橄欖枝。
跑馬圈地已經(jīng)開始
“如果純粹賣給小客戶和科研市場，起不了量。”一位重組蛋白領(lǐng)域的資深創(chuàng)業(yè)者告訴動脈網(wǎng)。在他看來，盡管市場競爭還沒有白熱化，但大家都有個共識，即頭部企業(yè)的認(rèn)可和訂單至關(guān)重要。一邊是幾乎所有提供酶的原料廠商都在擴(kuò)建mRNA原料酶產(chǎn)能，推出琳瑯滿目的產(chǎn)品和解決方案，一邊是國產(chǎn)mRNA獲批上市前，幾家頭部mRNA疫苗企業(yè)只是釋放出有限的訂單，“市場很快就會卷起來?！?/span>
首先卷起來的是本來就具備GMP級酶產(chǎn)能的企業(yè)。國內(nèi)這樣的企業(yè)不多，但他們已經(jīng)先一步跑馬圈地，拿下了第一波大廠訂單。從Moderna和BioNtech的經(jīng)驗看，前者選擇了找全球最大的CDMO Lonza來代工生產(chǎn)，而后者則主要通過對外授權(quán)和在全球市場建廠來保障供給，國產(chǎn)mRNA新冠疫苗保供給的思路，大概率不會超出這兩類。
mRNA疫苗廠商的訂單爭搶方面，除了艾博生物與愷佧生物之間的GMP蛋白酶（主要是加帽酶和T7轉(zhuǎn)錄酶）原料長期合作外，2021年11月，近岸蛋白質(zhì)與玉溪沃森生物達(dá)成就mRNA疫苗項目原料酶供應(yīng)的深度戰(zhàn)略合作。此前，沃森生物在云南玉溪投資2.8億元建設(shè)mRNA新冠疫苗產(chǎn)業(yè)化，用于由軍科院、艾博生物與沃森生物共同研制的mRNA新冠疫苗生產(chǎn)，一期產(chǎn)能為1.2億劑/年。至于同樣已經(jīng)開建了產(chǎn)業(yè)基地的斯微生物、復(fù)諾健、康希諾等廠商的mRNA原料酶訂單將花落誰家，給行業(yè)留下了懸念。
CDMO方面，2021年8月，近岸蛋白質(zhì)與凱萊英簽署協(xié)議，將共同打造mRNA體外轉(zhuǎn)錄、加帽修飾、LNP等一站式原料供應(yīng)體系。3個月后，博騰生物與愷佧生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方表示在mRNA藥物的研發(fā)、生產(chǎn)方面建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，加速創(chuàng)新藥物的研發(fā)及商業(yè)化進(jìn)程。2022年2月，博騰曾發(fā)布公告稱，取得了輝瑞旗下Pfizer Ireland Pharmaceuticals合計6.81億美元的《采購訂單》。
而輝瑞這家位于愛爾蘭的工廠，正是在全球布局的mRNA新冠疫苗產(chǎn)業(yè)化基地之一。而凱萊英則在過去1年里因頻繁接到輝瑞的新冠口服藥訂單而業(yè)績大漲。據(jù)了解，在mRNA藥物的臨床開發(fā)及商業(yè)化生產(chǎn)階段，凱萊英可提供可靠的cGMP級別mRNA藥品生產(chǎn)服務(wù)以及cGMP級LNP原材料。
搶訂單之外是產(chǎn)能擴(kuò)建。盡管mRNA疫苗的供應(yīng)保障戰(zhàn)還沒有真的打響，原料廠商們都已經(jīng)提前上了產(chǎn)能。據(jù)了解，近岸蛋白GMP級mRNA體外合成及修飾原料，單批次產(chǎn)能千萬人份，年產(chǎn)能可以達(dá)到50億人份。愷佧生物創(chuàng)始人王剛告訴動脈網(wǎng)，在原有GMP車間和實驗室的基礎(chǔ)上，公司新建的上萬平方米上海臨港二期GMP車間也即將投產(chǎn)，“新車間預(yù)計6月可以投產(chǎn)，未來愷佧將具備幾十億人份的年交付能力。”
跨界而來的IVD原料商， 會贏者通吃嗎？
因為mRNA原料酶這個單品市場足夠巨大，因為國內(nèi)生命科學(xué)工具企業(yè)在過去2年的炙手可熱中積累下大量資金和資產(chǎn)，這一次，IVD原料企業(yè)也正躍躍欲試地準(zhǔn)備與GMP級酶企業(yè)同場競技。
他們跨界而來的第一件事，便是建產(chǎn)能。據(jù)了解，諾唯贊為了更好的提供RNA合成原料用于mRNA疫苗，也投資建設(shè)了專門用于生產(chǎn)RNA合成試劑的GMP級別現(xiàn)代化工廠。畢竟有了mRNA原料酶技術(shù)平臺，不但可以從mRNA新冠疫苗市場分一杯羹，更等于拿下了后續(xù)蛋白替換療法、腫瘤免疫療法、小核酸藥物等市場的入場券。
第二件事，是建渠道。IVD原料廠商選擇另辟蹊徑。無論對于原本服務(wù)制藥或者服務(wù)IVD的原料廠商，mRNA原料酶都足夠新，這是市場給新參與者的窗口。翌圣生物副總裁周其好告訴動脈網(wǎng)，盡管從IVD到mRNA，在技術(shù)、人才、市場準(zhǔn)入、渠道等方面都會存在壁壘，但mRNA相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)屬于新的領(lǐng)域，相關(guān)技術(shù)積累少，市場人才更少，都要重新去摸索，“渠道也同樣如此，要新去建立聯(lián)系?！笨傮w而言，除了常規(guī)的學(xué)術(shù)推廣，內(nèi)容營銷、數(shù)字化推廣等方法紛紛上線。
比如翌圣生物開通了網(wǎng)上商城，動脈網(wǎng)觀察發(fā)現(xiàn)，在翌圣商城里，常見的T7轉(zhuǎn)錄酶、加帽酶等，都出售了數(shù)百份，可見數(shù)字化營銷在如此垂直的原料領(lǐng)域也可以發(fā)揮效能。而諾唯贊的藥物研發(fā)公眾號，自2021年以來，保持了關(guān)于mRNA技術(shù)、市場、產(chǎn)品內(nèi)容的快速更新，他們很快就在mRNA原料酶這個相對陌生的領(lǐng)域建立起了品牌認(rèn)知。
不過，從IVD向mRNA跨界并非易事。
首先，盡管對于習(xí)慣了多點開花的IVD原料廠商而言，研發(fā)上線新產(chǎn)品不難，難點在于用嚴(yán)格的GMP管理體系去生產(chǎn)新產(chǎn)品。
新冠疫情爆發(fā)前，愷佧生物一直為國內(nèi)外的創(chuàng)新藥企提供藥物研發(fā)用重組蛋白，王剛告訴動脈網(wǎng)，GMP要求門檻極高，要做出滿足工業(yè)用戶要求、符合申報條件、成本又具有競爭力的GMP原料產(chǎn)品難度極大，國內(nèi)公司在這方面都相對薄弱，但這是成為頭部公司供應(yīng)商必須跨過的門檻。“在愷佧，我們一個GMP酶，需要近300個文件支持，至少得配置20%的總員工人數(shù)在質(zhì)量部門才能把事情做好?！蓖鮿偙硎荆琺RNA合成過程中使用的酶關(guān)鍵指標(biāo)的質(zhì)控，對下游企業(yè)的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性至關(guān)重要，并且隨著整個產(chǎn)業(yè)鏈的逐漸發(fā)展和成熟，未來對酶的要求也會逐漸提高。
王剛指出，mRNA的產(chǎn)率會受到多重因素的影響，主要包括酶、模板（質(zhì)粒）、鎂離子、NTP等核心四要素，以及一些輔助因素，比如表面活性劑焦磷酸酶DTT、亞氰胺、陰陽離子等。在具體操作中，每一個因素都有一個最適濃度，不同因素的最適濃度不是簡單的疊加。比如，鎂離子和NTP，如果鎂離子濃度比較低，很有可能會被NTP耦合，造成T7能有效利用的鎂離子減少，最終導(dǎo)致低產(chǎn)率。所以在確定酶相關(guān)參數(shù)時，需要經(jīng)過多重篩選，從多因素的高低濃度，到關(guān)鍵因素的中高低濃度，再到某些精細(xì)篩選。據(jù)王剛介紹，愷佧生物為了提升酶篩選效率，還專門開發(fā)了相關(guān)的數(shù)學(xué)模型來找到最優(yōu)化條件的buffer體系。
其次是對用戶需求的理解。翌圣生物的周其好告訴動脈網(wǎng)，IVD原料廠商跨界到mRNA行業(yè)，一個可以復(fù)用的重要技能，就是參與到客戶項目中、深度理解客戶項目。不過，盡管IVD原料廠商的產(chǎn)品團(tuán)隊習(xí)慣了定制化的工作方式，但具體到特定場景下用戶的偏好和要求，卻隔行如隔山。換言之，從IVD到mRNA，對內(nèi)的運營管理、對外的需求挖掘，都有繞不開的學(xué)習(xí)曲線。
實際上，在被mRNA新冠疫苗帶起來、被TriLink驗證的這個巨大市場，其實沒有誰是注定的贏家。先發(fā)優(yōu)勢者需要設(shè)法應(yīng)對門外的闖入者，而跨界而來者，又有太多的知識點需要學(xué)習(xí)和把握。唯一可以確定的是，在國產(chǎn)mRNA新冠疫苗原料酶訂單被爭搶的過程中，屬于這項新技術(shù)的國產(chǎn)生態(tài)鏈，正在被建立和完善。
文章來源：動脈網(wǎng)
