特應(yīng)性皮炎(AD)又名濕疹，是一種常見的復(fù)發(fā)性、慢性炎癥性皮膚疾病，大約80%的病例在嬰兒或兒童時(shí)期出現(xiàn)?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為以炎癥和瘙癢為特點(diǎn)的慢性皮疹。中重度特應(yīng)性皮炎患者通常全身絕大部位皮膚長滿紅疹，引發(fā)強(qiáng)烈持續(xù)的瘙癢、皮膚干燥、結(jié)痂、滲液，對(duì)患者生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重影響。然而其治療藥物卻非常有限，外用激素等局部療法對(duì)中重度特應(yīng)性皮炎患者療效有限且難以長期使用，而免疫抑制劑或口服糖皮質(zhì)激素等系統(tǒng)性治療方式有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。
2型炎癥的關(guān)鍵角色——IL-4 Rα
特應(yīng)性皮炎雖然常見但發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前尚不清楚其具體發(fā)病機(jī)制，但普遍認(rèn)為與自身免疫有關(guān)，其中IL-4 Rα靶點(diǎn)就是一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。
在人體免疫系統(tǒng)中，原始T細(xì)胞經(jīng)刺激后，可分化為不同路徑的輔助型T細(xì)胞(T helper，Th)，按照Th細(xì)胞各自分泌的細(xì)胞因子群，可劃分不同類型的炎癥反應(yīng)。其中Th2介導(dǎo)的2型炎癥已經(jīng)被科學(xué)家證明主要參與粘膜表面的屏障免疫，與特應(yīng)性皮炎等2型炎癥性疾病息息相關(guān)。
Th2主要通過分泌細(xì)胞因子IL-4（白細(xì)胞介素-4）、IL-5、IL-9和IL-13發(fā)揮作用。其中L-4是發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子：它可以誘導(dǎo)產(chǎn)生更多細(xì)胞因子，啟動(dòng)2型炎癥反應(yīng)。此外，IL-4和IL-13還共同誘導(dǎo)分化后的嗜酸性粒細(xì)胞向炎癥部位移動(dòng)、誘導(dǎo)B細(xì)胞中免疫球蛋白M(IgM)同種型轉(zhuǎn)換為免疫球蛋白E(IgE)以啟動(dòng)炎癥信號(hào)通路?？傊甀L-4和IL-13是2型免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，如果能阻斷這一通路，就能抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
IL-4Rα為IL-4和IL-13共用的一個(gè)受體亞基?？笽L-4Rα單抗通過靶向IL-4Rα，從而阻斷IL-4和IL-13與受體結(jié)合，達(dá)到同時(shí)抑制IL-4/IL-13通路信號(hào)傳導(dǎo)的目的，實(shí)現(xiàn)“雙靶點(diǎn)”的創(chuàng)新作用機(jī)制。
▲IL-4 Rα的生物學(xué)功能（來源：參考1）
百億歐元重磅炸彈——度普利尤單抗
度普利尤單抗（Dupilumab，商品名Dupixent）便是賽諾菲和再生元根據(jù)這一機(jī)制設(shè)計(jì)而來的一款全人源單克隆抗體。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了度普利尤單抗注射液治療中重度特應(yīng)性皮炎的成年患者，這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)抗IL-4Rα單抗，也是首個(gè)用于治療中重度特應(yīng)性皮炎的生物制品。
▲度普利尤單抗作用機(jī)制（來源：參考2）
作為唯一一款獲批上市的IL-4Rα全人源單抗，上市首年即實(shí)現(xiàn)銷售額2.51億美元。此后，度普利尤單抗又先后獲批了哮喘、鼻息肉適應(yīng)證，2019年其全球銷售額為23.13億美元，漲幅高達(dá)150%。2020年其銷售額繼續(xù)暴漲，高達(dá)40.53億美元。2021年上半年，其銷售額已達(dá)26.82億美元。
據(jù)EvaluatePharma報(bào)告，度普利尤單抗將成為賽諾菲未來增長的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力，隨著臨床適應(yīng)證的不斷增加以及市場(chǎng)的不斷擴(kuò)張，該藥在2024年將成為繼艾伯維修美樂之后的全球第二大暢銷抗炎藥，銷售額將達(dá)到80.58億美元。賽諾菲更是計(jì)劃將其打造成年銷售額超過100億歐元的重磅炸彈。
在國內(nèi)，度普利尤單抗曾被納入第二批臨床急需境外新藥名單，且基于該藥物能快速、顯著、持續(xù)地改善特應(yīng)性皮炎患者的皮損程度和瘙癢癥狀，并有效改善患者的生活質(zhì)量，2020年2月《中國特應(yīng)性皮炎治療指南》正式將度普利尤單抗納入特應(yīng)性皮炎的治療推薦。
2020年6月，度普利尤單抗首次在中國獲批上市，用于治療外用處方藥控制不佳或不建議使用外用處方藥的成人中重度特應(yīng)性皮炎，并成功進(jìn)入醫(yī)保目錄；2021年9月，度普利尤單抗再次獲批用于12歲及以上青少年及成人的中重度特應(yīng)性皮炎。
今天，度普利尤單抗已在全球60多個(gè)國家上市銷售，適應(yīng)證覆蓋特應(yīng)性皮炎、哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉、哮喘3種疾病，并有望成為首個(gè)可減輕6月大兒童中重度AD患者的生物藥，在全球領(lǐng)域有極大的臨床需求。
IL-4Rα單抗研發(fā)的B面
度普利尤單抗的巨大成功，使得不少企業(yè)爭(zhēng)相追逐IL-4Rα靶點(diǎn)。截止目前，國內(nèi)共有6種IL-4Rα藥物處于臨床及以上階段，其中，康乃德的CBP-201和康諾亞的CM310因研發(fā)進(jìn)度靠前、早期數(shù)據(jù)驚艷，備受矚目。然而II期結(jié)果公布后，股價(jià)卻都迎來了下跌，尤其是康乃德嘗盡了苦頭。
康乃德CBP-201：從me-better到me-worse？
CBP-201是康乃德生物醫(yī)藥通過其特有的免疫調(diào)節(jié)技術(shù)平臺(tái)自主開發(fā)的抗IL-4Rα抗體新藥，主要用于治療中重度特應(yīng)性皮炎和其他多種重大未滿足臨床需求的2型炎癥性疾病。其Ia期臨床研究結(jié)果表明，CBP-201具有良好的耐受性，并能夠使得血清中胸腺激活和調(diào)節(jié)趨化因子（TARC/CCL17，Th2活性的生物標(biāo)志物）持續(xù)快速降低。良好的早期結(jié)果使CBP-201有成為度普利尤單抗的me-better藥物的潛力，但其優(yōu)勢(shì)未能延續(xù)。
2021年11月中旬，CBP-201治療中重度特應(yīng)性皮炎的全球II期臨床研究結(jié)果公布。該II期臨床試驗(yàn)分為三個(gè)劑量組，分別為300mg Q2W（每2周一次）、300mg Q4W（每4周一次）、150mg Q2W。
結(jié)果顯示，CBP-201達(dá)到了主要有效性終點(diǎn)，顯著改善了從基線到第16周的濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(EASI)評(píng)分的下降百分比，三個(gè)治療組在第16周都顯著優(yōu)于安慰劑組，具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
對(duì)于EASI的次要終點(diǎn)，三個(gè)治療組在第16周達(dá)到EASI評(píng)分較基線降低至少50%或75%的患者比例（分別稱作EASI-50和EASI-75），都顯著優(yōu)于安慰劑組，具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
再看關(guān)鍵的次要終點(diǎn)IGA 0/1（皮損完全清除/基本清除），300mg Q2W組達(dá)到顯著差異，而其余兩個(gè)治療組并未透露出相關(guān)細(xì)節(jié)。
IGA（研究者總體評(píng)分）作為關(guān)鍵療效指標(biāo)，報(bào)告卻并未詳細(xì)披露數(shù)據(jù)。這讓眾多投資者不滿且引起了質(zhì)疑，要知道度普利尤單抗當(dāng)時(shí)在300mg Q4W的組別中，IGA 0/1、EASI-75等指標(biāo)同樣具有顯著性改善。
細(xì)節(jié)公布不周，令投資者聯(lián)想其療效不及度普利尤單抗，昔日的me-better一下變成了me-worse，消息甫出，股票應(yīng)聲跌去57.72%。
盡管后來康乃德進(jìn)一步解釋是因?yàn)樵囼?yàn)設(shè)計(jì)問題（入組患者皮炎基線嚴(yán)重程度低于度普利尤單抗入組患者）而非藥物本身影響試驗(yàn)結(jié)果，并且證明了300mg Q4W組IGA 0/1達(dá)到顯著差異，但是在沒有證明自己是me-better之前，很難令資本市場(chǎng)再度信服。
再看康諾亞2021年11月底公布的結(jié)果。CM310是康諾亞自主研發(fā)的重組人源化單克隆抗體藥物。其IIb期臨床研究結(jié)果顯示，各劑量組主要關(guān)鍵終點(diǎn)均完全達(dá)標(biāo)。在治療16周時(shí)，高劑量組(600-300mg，Q2W)達(dá)到EASI-75的受試者百分比為73.1%，低劑量組(300-150mg，Q2W)為70.6%，皆顯著優(yōu)于安慰劑組的18.2%，P值均<0.0001。
在IGA指標(biāo)方面，高劑量組、低劑量組和安慰劑組在治療16周時(shí)達(dá)到IGA 0/1的受試者百分比分別為34.6%、32.4%和9.1%，兩個(gè)劑量組皆顯著優(yōu)于安慰劑組，P值分別為0.023和0.033。
雖然未做頭對(duì)頭比較，但是CM310的IIb期數(shù)據(jù)有優(yōu)于度普利尤單抗的趨勢(shì)，但是可能因?yàn)槲淳唧w披露EASI-90（濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)改善90%）的數(shù)據(jù)，也可能擔(dān)心后續(xù)III期試驗(yàn)優(yōu)勢(shì)不能延續(xù)，或者僅僅可能受康乃德的連帶影響，消息公布后，康諾亞的股票迎來了小幅波動(dòng)，當(dāng)天下滑約2.72%。
有公司因?yàn)橐豢钏幬镔嵉门铦M缽滿，名利雙收；有公司因?yàn)楣剂伺R床數(shù)據(jù)市值遭到腰斬，這就是IL-4Rα單抗藥物的冰與火之歌。創(chuàng)新藥物研發(fā)向來不易，要想挑戰(zhàn)現(xiàn)有療效優(yōu)異、受眾廣泛的藥物更不容易，除了要求藥物本身性能過硬外，出色的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也很重要，而這可能是目前國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度靠前的企業(yè)需要承受的苦。
1. Gandhi NA,et al(2016).Targetingkey proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. doi: 10.1038/nrd4624.
2. https://www.type2 inflammation.com/science-cytokines.
3. Thomas Bieber. (2021). Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00266-6.
4. https://www.gossamerbio.com/phase-1a-randomized-double-blind-placebo-controlled-single-ascending-dose-and-multiple-ascending-dose-studies-of-orally-inhaled-gb002-in-healthy-adult-subjects/.
文章來源：美柏醫(yī)健
