自推出Rimegepant（NURTEC ODT）以來，Biohaven迅速在偏頭痛治療市場掀起波瀾。不到兩年，該產(chǎn)品累計(jì)賣出5.26億美元。這一定程度促使輝瑞不惜重金，將其完全收入囊中。半年前，輝瑞就已注意到Biohaven的表現(xiàn)，并與后者達(dá)成戰(zhàn)略合作。根據(jù)當(dāng)時(shí)的協(xié)議，輝瑞將向Biohaven支付5億美元首付款，引進(jìn)Rimegepant在美國以外地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益。而這筆首付款，就包括3.5億美元購買的Biohaven股權(quán)，市場溢價(jià)25%。除了Rimegepant，通過當(dāng)時(shí)總共高達(dá)12.4億美元的合作，輝瑞還獲得Biohaven的另一款在研治療偏頭痛的CGRP受體拮抗劑Zavegepant在美國以外地區(qū)的權(quán)益。眾所周知，疫苗板塊很長一段時(shí)間都是輝瑞的創(chuàng)收支柱，尤其“新冠”疫情后，輝瑞憑借mRNA疫苗進(jìn)一步鞏固自身優(yōu)勢。但輝瑞也在加強(qiáng)其他業(yè)務(wù)的布局。2021年3月，輝瑞宣布以67億美元收購Arena，以補(bǔ)充其炎癥和免疫學(xué)業(yè)務(wù)管線。同年8月，輝瑞又以22.6億美元收購Trillium，得到包括CD47在內(nèi)的兩款早期臨床階段的腫瘤藥物。輝瑞5月10日這筆116億美元的收購意在內(nèi)科醫(yī)學(xué)板塊。2021年，該板塊的營收占比僅有12%，從Biohaven所收獲的Rimegepant、Zavegepant以及5個(gè)臨床前CGRP資產(chǎn)組合偏頭痛管線，有望在未來幾年提升這一數(shù)字。
Biohaven研發(fā)管線
作為并購的一部分，輝瑞將同時(shí)分拆非CGRP管線到New Biohaven。這些藥物基于不同的平臺(tái)開發(fā)，涵蓋了強(qiáng)迫癥、癲癇、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）等多個(gè)領(lǐng)域。不過，讓我們先將視線拉回并購的重心，偏頭痛治療和資金流動(dòng)。輝瑞的強(qiáng)勢入局，對于偏頭痛藥物市場格局帶來哪些改變？而從另一個(gè)角度說，116億美元巨額收購案，會(huì)帶動(dòng)更多的MNC行動(dòng)，為當(dāng)前萎靡不振的生物科技領(lǐng)域注入強(qiáng)心劑嗎？偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，致殘率較高，全世界患者超過10億人。即使作為中重度急性發(fā)作偏頭痛一線療法，曲坦類藥物的使用范圍有限，30％左右的臨床試驗(yàn)患者服用曲普坦后兩小時(shí)無疼痛。并且，曲坦類藥物還可能引發(fā)心血管風(fēng)險(xiǎn)。這種副作用同樣見于預(yù)防偏頭痛藥物，諸如β受體阻滯劑等。援引輝瑞的資料，傳統(tǒng)療法在偏頭痛疾病領(lǐng)域滿意度僅為40%。即使單看市場競爭，由于大多數(shù)藥物專利陸續(xù)到期，仿制藥企的涌入使得這一賽道膠著。未嘗沒有MNC試圖破局。事實(shí)上，輝瑞所看中的Rimegepant，就屬于靶向CGRP的潛在標(biāo)準(zhǔn)療法。從機(jī)制上說，CGRP在腦動(dòng)脈中的血管舒張作用是頭痛的重要成因。既往研究發(fā)現(xiàn)，在用舒馬曲坦成功治療頭痛伴隨著血液中CGRP水平的降低，揭示CGRP釋放與偏頭痛產(chǎn)生的直接關(guān)聯(lián)性。
CGRP受體拮抗劑作用機(jī)制
由于CGRP及其受體在體內(nèi)分布廣泛，小分子CGRP受體拮抗劑曾被認(rèn)為不可避免地產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。早在2011年，默沙東就因?yàn)楦闻K毒性問題，叫停了2個(gè)口服CGRP抑制劑（MK-0974和MK-3207）的研究。抗體藥物的路徑率先獲得成功。2018年5月，安進(jìn)Erenumab成為全球首個(gè)獲批上市的CGRP單抗。與曲坦類藥物、當(dāng)時(shí)在研的CGRP小分子藥物相比，Erenumab每月注射一次、偏頭痛發(fā)生率降低50%以及副作用很少的優(yōu)勢，令安進(jìn)迅速搶占偏頭痛新藥的第一梯隊(duì)。安進(jìn)之后，2018年9月，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了梯瓦Fremanezumab、禮來Galcanezumab這兩款CGRP單抗上市。其中，F(xiàn)remanezumab可同時(shí)每季度一次和每月一次給藥用于治療偏頭痛。2020年2月，Alder開發(fā)的Eptinezumab獲得FDA批準(zhǔn)，是首個(gè)用于預(yù)防偏頭痛的靜脈（IV）療法，每三個(gè)月給藥一次。在上市之前，2019年9月靈北通過收購Alder獲得該藥。但要論便捷性，口服藥物更具想象力。有意思的是，當(dāng)年默沙東失意后轉(zhuǎn)給艾爾建（艾伯維）的CGRP小分子項(xiàng)目MK-1602（Ubrogepant），在后者上手獲得成功，并于2019年12月作為首個(gè)口服治療急性偏頭痛的CGRP受體拮抗劑推向市場。兩年后，艾伯維另一款預(yù)防藥物Atogepant獲批。
CGRP受體拮抗劑已獲批藥物
可以說，時(shí)間上Biohaven并不占優(yōu)，2020年2月才推出從BMS引進(jìn)的口服崩解片（ODT）CGRP受體拮抗劑。但差異化方面，Rimegepant卻是口服劑型中唯一提供預(yù)防性、急性治療的小分子CGRP；對比覆蓋同樣適應(yīng)癥的Galcanezumab，Biohaven的產(chǎn)品借助口服崩解片，可達(dá)到生物利用度更高和更好的依從性。業(yè)績表現(xiàn)證明了Rimegepant的潛力。在2020年5月，Rimegepant獲得偏頭痛預(yù)防性治療的新適應(yīng)癥后，其處方量份額迅速趕超Ubrogepan。Biohaven的數(shù)據(jù)顯示，截至2022年2月18日，Rimegepant處方份額為51%。
已上市CGRP靶點(diǎn)藥物市場格局（單位：百萬美元）
Evaluate Pharma調(diào)研了全球偏頭痛市場的情況。統(tǒng)計(jì)指出，歐美多個(gè)國家發(fā)病率超過15%。2020年，偏頭痛的七個(gè)主要市場（美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本）大約合計(jì)為60億美元。在創(chuàng)新藥物相繼面世的推動(dòng)下，2024年該領(lǐng)域市場規(guī)?？沙?10億美元。輝瑞內(nèi)科全球總裁Nick Lagunowich認(rèn)為，Rimegepant已是美國同類藥物中排名第一的偏頭痛處方藥，再加上Biohaven的CGRP管線，輝瑞將在偏頭痛市場占據(jù)一席之地。如果一切順利，Zavegepant有望在今年獲批，作為用于急性偏頭痛治療的鼻內(nèi)噴霧劑。此外，輝瑞計(jì)劃推動(dòng)作為用于慢性偏頭痛預(yù)防的口服軟凝膠等更多類型的開發(fā)。Nick Lagunowich透露，輝瑞還將利用既往積累的初級(jí)保健醫(yī)生等資源與銷售經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步提高自身在細(xì)分市場的話語權(quán)。
理解輝瑞此次并購對行業(yè)的可能影響，需要放置在更廣闊的背景下。2022年第一季度，是納斯達(dá)克三年來新股發(fā)行最慢的一個(gè)季度。不僅如此，生物科技行業(yè)股價(jià)暴跌，過去兩年創(chuàng)下紀(jì)錄的IPO步伐也因此放緩。
Biotech在2022年IPO急劇下降（按季度劃分，已IPO定價(jià)的Biotech數(shù)量）
Jefferies的分析師近期試圖對低迷的市場進(jìn)行量化，他們得出了一個(gè)“歷史性”的數(shù)字：128家生物科技公司目前的市值低于其持有的現(xiàn)金。“我們注意到中小型企業(yè)（0-50億美元）市值收縮進(jìn)程加快，目前以低于現(xiàn)金值進(jìn)行交易的公司超過120家，而2021年這個(gè)數(shù)字是45家，過去15年平均每年為10-20家?！盝efferies的報(bào)告寫道，這與2008-2009年情況不相上下。換言之，不論一級(jí)市場還是二級(jí)市場，當(dāng)前的生物科技公司估值正經(jīng)歷整體回調(diào)。按照分析師估算，面對如此低迷的市場，排名前15位的制藥公司有足夠的現(xiàn)金收購整個(gè)中小型生物技術(shù)行業(yè)，或者說能買下644家公司。
2021年，輝瑞以812.88億美元的總營收位列MNC榜單第二。但如果將強(qiáng)生的消費(fèi)者保健業(yè)務(wù)排除在外，登頂?shù)乃幤缶褪菢I(yè)績同比增長95%的輝瑞。憑借mRNA疫苗Comirnaty，以及小分子口服藥物Paxlovid，輝瑞在“新冠”疫情期間賺得盆滿缽滿。其中，Comirnaty上市第一年就貢獻(xiàn)了近一半的收入，367.8億美元銷售額也遠(yuǎn)超“藥王”Humira在同期206.9億美元的表現(xiàn)。Paxlovid在2021年12月獲EUA，上市一周便為輝瑞創(chuàng)造7600萬美元的收入。從5月初公布的第一季度數(shù)據(jù)看，Paxlovid增速不及預(yù)期，但輝瑞估計(jì)其在2022年仍將帶來220億美元的營收。可惜的是，并非所有MNC都能有如此好運(yùn)。相反，深陷產(chǎn)品、財(cái)務(wù)危機(jī)的巨頭紛紛斷臂求生。比如諾華去年宣布剝離仿制藥業(yè)務(wù)部門山德士，預(yù)期今年完成。同時(shí)，諾華還進(jìn)行架構(gòu)調(diào)整，整合腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)和制藥業(yè)務(wù)。諾華稱，新組織結(jié)構(gòu)將為其節(jié)省至少10億美元的銷售和管理費(fèi)用，當(dāng)然也包括預(yù)計(jì)裁掉的數(shù)千名員工成本。被Aduhelm來回“折騰”大半年后，渤健宣布進(jìn)行重組。今年3月，渤健的一位高層負(fù)責(zé)人曾向媒體透露，包括阿爾茨海默病銷售團(tuán)隊(duì)的三分之二人員和阿爾茨海默病領(lǐng)域的所有負(fù)責(zé)人已被裁員。隨著Aduhelm商業(yè)化幾近走入“死胡同”，渤健下一步的重點(diǎn)變成如何降低風(fēng)險(xiǎn)。縱向來看，自本世紀(jì)初斥資數(shù)十億美元收購Idec以來，渤健一直避免進(jìn)行大規(guī)模收購活動(dòng)，最大的一筆還是2019年以8億美元收購Nightstar。目前，渤健手頭約有60億美元現(xiàn)金，限制了其在今年能有什么巨額并購的可能。曾以“買買買”刷新行業(yè)認(rèn)知的吉利德，似乎也變得低調(diào)起來。5月2日，吉利德從Dragonfly 引進(jìn)一系列基于新型NK細(xì)胞的免疫療法，合作預(yù)付款僅為3億美元，跟兩年前總計(jì)高達(dá)210億美元的Immunomedics收購案相去甚遠(yuǎn)。
制約著MNC在并購上大施拳腳的，還有監(jiān)管機(jī)構(gòu)的介入。
去年3月，美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）與歐盟、英國、加拿大的同行宣布，將重新考慮大型制藥公司并購的方式，反壟斷審查越加嚴(yán)格。當(dāng)監(jiān)管轉(zhuǎn)向促進(jìn)競爭和抑制價(jià)格上漲時(shí)候，有分析師表示，像2019年BMS以740億美元收購Celgene這樣的大型制藥交易時(shí)代可能已經(jīng)結(jié)束。
監(jiān)管不確定性導(dǎo)致并購交易下降今年2月，輝瑞CEO Albert Bourla對外稱，公司將加快業(yè)務(wù)發(fā)展，預(yù)計(jì)到2030年，通過并購增加至少250億美元的收入。在宣布收購Biohaven之前，2021年12月，輝瑞計(jì)劃斥資67億美元收購Arena，后者擁有一些針對炎癥性腸病的藥物。雖然這筆交易在3月完成，但第一季度輝瑞告知投資者，重新向FTC提交了收購計(jì)劃。此舉增加了額外30天的時(shí)間來審查這筆交易，多少透露出監(jiān)管機(jī)構(gòu)收緊勢頭。輝瑞表示，對Biohaven的收購還將取決于New Biohaven分拆交易的完成，以及其他慣例成交條件，包括獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)和Biohaven股東的批準(zhǔn)。據(jù)估計(jì)，這筆巨額交易最早也要在2023年初完成。參考文獻(xiàn)（上下滑動(dòng)查看更多）1. Pfizer to Acquire Biohaven Pharmaceuticals；Pfizer
2. 行研丨原發(fā)性頭痛現(xiàn)有診療手段和未來發(fā)展趨勢；會(huì)會(huì)藥咖
3. 抗體藥登場，偏頭痛CGRP新藥撥云見日；醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)
4. 生物科技IPO退潮：泡沫破裂，抑或行業(yè)調(diào)整？；同寫意
5. 一“裁”了之：吉利德、渤健等藥企是如何深陷業(yè)績風(fēng)波的？；同寫意
6. 放棄Aduhelm，更換CEO，重組和并購能否為渤健帶來轉(zhuǎn)機(jī)？；同寫意
7. Pharma dealmaking hit by greater scrutiny of prices and competition；Financial Times
文章來源：同寫意
