鄭潔 秘叢叢丨撰文
高翼丨編輯
2021年恒瑞第一次開放研發(fā)交流日，開場白里董事長孫飄揚很冷靜地向各位參會者說道：“恒瑞上市融資拿了4.79億，而多年來分紅一共超過40億，資本市場是怎么助力的？倒是給了我們很多壓力。”
恒瑞自然是不欠資本市場的，但資本市場并不希望這樣，尤其是在之前股市狂熱的時期。恒瑞經(jīng)常被投資人吐槽道：“不敢大力融資進(jìn)行研發(fā)，以致于之前靠著20年打拼積累出來的研發(fā)統(tǒng)治力不再。前幾年融資環(huán)境還不錯，恒瑞這樣有一些過于保守。”
但在2018年，恒瑞拿出1億美元入主瑞石生物，并注入自免新藥Jak1抑制劑（SHR0302），算是邁出了資本化運作第一步；此外，恒瑞的老股東徐敏燕，聯(lián)合華海藥業(yè)的前研發(fā)高管李云飛，成立了拓界生物，恒瑞沒有直接參股，但子公司瑞利迪曾經(jīng)晉身其股東；而瑞利迪，同樣是2020年孫飄揚個人和恒瑞集團(tuán)一起出資成立的抗感染新藥公司。
恒瑞這些少有的資本運作之后，國內(nèi)創(chuàng)新藥資本環(huán)境經(jīng)歷了一個由熱趨冷的過程。
就在前不久（5月9日），瑞石生物宣布拿到了由華蓋資本和首都大健康基金領(lǐng)投的1億美元A輪融資，跟投方里也不乏一些知名產(chǎn)業(yè)和地方政府基金，是今年冷清的環(huán)境里還算聲勢浩大的一場融資事件。
不過，對此一位投資人談道：“恒瑞的應(yīng)該完全把創(chuàng)新藥這一塊的資產(chǎn)剝離出來，因為這是個cost center，會嚴(yán)重拖累恒瑞整體的財務(wù)數(shù)據(jù)。如果它把這塊單獨出來，市值比百濟(jì)還要大?，F(xiàn)在這一塊沒給恒瑞帶來太多市值，反倒把市盈率拉上去了。”
△恒瑞和百濟(jì)重點在研管線對比（不含已上市產(chǎn)品新適應(yīng)癥拓展）
來源：海通證券/天風(fēng)證券，整理：深藍(lán)觀
在有些人看來，恒瑞在過去一段時間“過于保守”，拒絕擁抱資本市場，而如今在創(chuàng)新藥一二級市場雙雙遇冷之時，恒瑞的創(chuàng)新藥資本化布局卻才開始展開，從歷史的后視鏡里往前看，這到底是恒瑞后知后覺，還是在“謀定而后動”呢？
-01-
恒瑞的開發(fā)思路
在建立連云港研發(fā)中心后，2005年，恒瑞投資2億元在上海新建的研發(fā)中心開始正式運營。這時候的恒瑞主要業(yè)務(wù)已經(jīng)轉(zhuǎn)型為以化學(xué)仿制藥為主，通過這條策略，恒瑞把曾經(jīng)計劃經(jīng)濟(jì)時代涌現(xiàn)的藥企“四大家族”華北制藥、東北制藥、新華制藥、太原制藥（已破產(chǎn)）遠(yuǎn)遠(yuǎn)地甩在后面。
從設(shè)立研發(fā)中心開始，恒瑞開始了“醫(yī)藥一哥”之路，在腫瘤、造影和麻醉三個細(xì)分治療領(lǐng)域逐步積累。雖然此后在研發(fā)比例方面，恒瑞頻頻被詬病，但在恒瑞是中國內(nèi)陸最早坐而起起而行開始做藥品研發(fā)的。
恒瑞研發(fā)用的是人海戰(zhàn)術(shù)，從一個數(shù)據(jù)可見端倪：恒瑞曾經(jīng)是國內(nèi)CRA （Clinical Research Associate，臨床監(jiān)查員）/CRC（Clinical research coordinator，）最多的制藥公司， 比一線CRO企業(yè)藥明、泰格還多，如果用個比喻就是：自己開飯店的比中央廚房的還齊全。
先不說恒瑞的研發(fā)是否有充足的原創(chuàng)性和長期價值，從當(dāng)時中國國情出發(fā)、從實用角度，這樣做的好處在于快速推動項目，一個個仿制藥新藥快速上馬，跑馬圈地，不僅為恒瑞做了原始積累，而且也為現(xiàn)代仿制藥在國內(nèi)的普及、降價起到促進(jìn)效果。
除了人多，恒瑞的follow是真正的fast follow，看準(zhǔn)研發(fā)管線，快速跟進(jìn)，繞開專利保護(hù)，對first in class藥物進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造或修飾的新藥“研發(fā)”模式，這種模式在國內(nèi)盛行一時，不止恒瑞一家，跟從者云集。但其他家的fast follow針對的是一個兩個，恒瑞真正的是一家技術(shù)平臺型公司。
在大小創(chuàng)新藥企紛紛埋頭苦干的現(xiàn)在，評價fast follow體系很容易走極端。那么，fast follow到底有沒有用？
起碼在那個年代是有用的。從恒瑞當(dāng)時的狀態(tài)來看，一上來就大搞特搞原創(chuàng)性研發(fā)，資金不夠，沒有人才，更沒有環(huán)境，企業(yè)首先要生存，如果不結(jié)合實際情況，步子太大，最后很容易變成虛假研發(fā)運動，勞民傷財。
而視野推開點，從當(dāng)時國內(nèi)的情況來看，2005年左右，中國GDP總值還很低，分到醫(yī)保基金的比例也不高，如果醫(yī)療單項支出太高，是當(dāng)時的國家無法承受的。
不同于很多Biotech，恒瑞做研發(fā)用的是自己辛苦賺來的錢，所以對管線勘察在前，并不會大幅溢價買項目。而正因為是fast follow的思路，恒瑞確實也不需要用到很多的錢。
溢價買項目是近幾年新生的資本游戲，大部分情況下，這種做法能推高新藥企上市的估值。恒瑞深耕多年，根深蒂固，恒瑞買管線的主要目的不是估值，而是奔著真金白銀的營收。正因為此，恒瑞也曾被業(yè)內(nèi)批判轉(zhuǎn)身轉(zhuǎn)得過于保守，“不敢擁抱資本市場”。
時代的鍛造誰都無法預(yù)知。
近年連年的政策轉(zhuǎn)向，使得恒瑞以往的路徑逐漸失靈，在舊策略逐漸退出醫(yī)藥界的歷史舞臺的同時，新戰(zhàn)線也沒有獲得勝利。從業(yè)績結(jié)果來看，這兩年恒瑞的新藥商業(yè)化慘淡，政策承壓，導(dǎo)致新藥營收不及預(yù)期。
不過，這是整個行業(yè)的誤判，而不只是恒瑞的誤判。一位新藥創(chuàng)始人曾表示道，最開始大家都以為新藥年費用在美國和國內(nèi)是10萬美金和10萬人民幣的區(qū)別，結(jié)果pd-1在國內(nèi)如今只賣3萬一年，和預(yù)想的差了好幾倍。
到了這個階段再回頭復(fù)盤，當(dāng)初恒瑞的保守策略是對的，假如當(dāng)時恒瑞真的大幅發(fā)定增來大力推創(chuàng)新藥，如今一地雞毛的情況可能更嚴(yán)重。
但恒瑞作為一家靠著MBO（管理層收購）完成私有化的公司，很多業(yè)內(nèi)人士心懷疑慮，孫飄揚不會不懂資本運作吧？
-02-
恒瑞求穩(wěn)，瑞石是一步好棋嗎？
2018年年初，恒瑞醫(yī)藥投資1億美元孵化了瑞石生物，間接控股95%。該公司致力于炎癥性消化、皮膚、神經(jīng)等自身免疫疾病領(lǐng)域的新藥研發(fā)，臨床管線主要是JAK抑制劑和BTK抑制劑。
瑞石進(jìn)展最快的是JAK抑制劑SHR0302，JAK是細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶家族的一員，由JAK介導(dǎo)的信號通路與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過程有關(guān)。JAK激酶家族已成為治療多種血液疾病和自身免疫疾病的重要靶點，SHR0302就是通過抑制JAK1信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎和抑制免疫的生物學(xué)效應(yīng)。
事實上，SHR0302是國內(nèi)首款進(jìn)入臨床試驗的外用JAK1抑制劑國產(chǎn)創(chuàng)新藥。根據(jù)官網(wǎng)，目前瑞石正在全球范圍進(jìn)行SHR0302分別用于炎性腸?。ㄈ鐫冃越Y(jié)腸炎）、克羅恩病以及免疫炎癥性皮膚?。ㄈ缣貞?yīng)性皮炎、斑禿、白癜風(fēng)）等的臨床試驗。
值得一提的是，SHR0302口服片劑和外用軟膏是一起做的。其中片劑被國家藥監(jiān)局授予了突破性療法，用于治療成人及12歲以上青少年的中重度特應(yīng)性皮炎。此外，它已完成針對斑禿的國內(nèi)III期臨床試驗首例患者給藥，而治療特應(yīng)性皮炎的適應(yīng)癥目前進(jìn)展到了II期臨床。
除了在國內(nèi)開展一系列臨床試驗，在海外，SHR0302相關(guān)劑型在美國、歐洲、加拿大和澳洲也開展了多項適應(yīng)癥的國際多中心臨床試驗。
JAK抑制劑的國內(nèi)市場已經(jīng)逐漸被點燃，藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，2020年JAK抑制劑銷售突破2億元，同比增長6.6倍左右。國內(nèi)已獲批的5款JAK抑制劑均為諾華、禮來、輝瑞這樣等制藥巨頭，除了恒瑞，還有一眾本土藥企緊隨其后，如信達(dá)、微芯生物、澤璟制藥、迪哲醫(yī)藥等。
JAK1集齊了一個創(chuàng)新藥該有的特點：治療空間還算廣闊，有人做過，不至于兩眼一抹黑臨床都沒有參考，商業(yè)化經(jīng)過驗證。這種類型的產(chǎn)品最大的特點是穩(wěn)，有較高的確定性。
瑞石的另一大管線BTK抑制劑SHR1459片，用于原發(fā)性膜性腎病的臨床試驗申請于去年6月獲得國家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)。BTK抑制劑也是近年來國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)競逐的熱門賽道，百濟(jì)神州和諾誠健華分別上市了國產(chǎn)的BTK抑制劑。但和它們主要以血液瘤的研發(fā)不同，SHR1459則是截然不同的路徑，只有它開展了膜性腎病和視神經(jīng)脊髓炎的研究。
此外，它還有RORC抑制劑RS1805片，這是同靶點全球唯一臨床用于炎癥性腸病的在研藥物，已經(jīng)進(jìn)入II期臨床驗證試驗。與此同時，恒瑞把旗下3款專利轉(zhuǎn)移到瑞石生物旗下，分別是GPR40激動劑、鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CABs)、人松馳素類似物的衍生物。
拿JAK1來講，恒瑞自己沒有自免管線，因此也沒有相應(yīng)完整的臨床開發(fā)團(tuán)隊，與其新開一條線從零開始做，恒瑞索性直接按biotech的運作方式去處理JAK1這個項目，而1億美元的“啟動資金”其實也不是個小數(shù)目。
而恒瑞也將非腫瘤的管線的創(chuàng)新藥研發(fā)“打包”給了瑞石生物。這些項目對于恒瑞來講，完全驗證其商業(yè)價值需要3-5年時間加一大筆資金，并且最重要的是不在自己的“擅長領(lǐng)域”之內(nèi)。而license out賣出的價錢很難說對財務(wù)狀況有什么質(zhì)的改善，不如就讓他們發(fā)揮最大的價值：包裝成一個biotech項目，按資本市場的玩法去運作。
這個項目背靠恒瑞的前期臨床研究能力，相比于一些從零開始的biotech多了一些技術(shù)和戰(zhàn)略方面的保障，同時又不會丟失掉創(chuàng)業(yè)公司各種激勵面上的靈活性。
而且，從研發(fā)策略上看，與其自己從頭再來，搭上不小的研發(fā)風(fēng)險和成本，還沒有十足的把握成功上市，不如讓有經(jīng)驗的biotech幫自己做，也分擔(dān)了自己研發(fā)上的風(fēng)險，這其實也是biotech存在的本質(zhì)邏輯。
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恒瑞做得太晚了嗎？
恒瑞是2018年入主瑞石生物，這一年也是18A和科創(chuàng)板落地的年份，也是創(chuàng)新藥資本游戲最為鼎盛的年份之一。恒瑞這一年邁出資本化運作第一步，看似不算晚。但直到今年，創(chuàng)新藥經(jīng)過一輪輪下跌后，再到市場上拿估值大幅縮水的融資，看似錯失了一個時代。
為什么恒瑞不提前做資本化布局？
恒瑞的創(chuàng)新業(yè)務(wù)其實一直很超前，直到本土創(chuàng)新藥企三期臨床結(jié)果大規(guī)模出爐之前，恒瑞基本都是坐穩(wěn)了“中國新藥研發(fā)一哥”的位置，無論是從業(yè)績增長，還是管線厚度上，圍繞主業(yè)去開展，都是綽綽有余。當(dāng)時恒瑞的比較優(yōu)勢還很大，相比于很多剛起步的創(chuàng)新藥企，恒瑞不需要去融錢。
前不久，著名期刊Nature發(fā)表了一篇關(guān)于中國生物創(chuàng)新藥研發(fā)趨勢的綜述文章，指出自從2015年出臺監(jiān)管改革措施之后，大幅緩解了新藥申請擠壓，推動了創(chuàng)新藥物開發(fā)。在肯定了這幾年的成就之外也指出了一個尖銳的問題：在相同靶點上有過多的產(chǎn)品和低效的臨床試驗將影響真正有意義的創(chuàng)新藥物獲批。
中國的新藥行業(yè)需要用泡沫來吸引大量的人才和資本，來完成很多必要的基礎(chǔ)設(shè)施和體系的建設(shè)。但泡沫除了讓很多不是很豐富的資源（比如患者、臨床、審批等）受到擠兌之外，還有一個很明顯的影響就是大幅抬高了新藥項目的售價，這使得在上行期很多真正想打磨管線的公司會付出相當(dāng)大“時代溢價”。
這種溢價會隨著資本市場遇冷而逐漸消失，小公司大不了從0到1再到0，來來回回涉及到的利益相關(guān)方相對較少，而大公司戰(zhàn)略一旦走錯，付出的時間和沉沒成本往往很難估算。
如今環(huán)境變好了，底層建設(shè)完備了，行業(yè)也開始回歸冷靜。而每當(dāng)情緒下行時，很多人就談?wù)摗昂逼?，但這些制藥公司真的活不下去了嗎？其實不然，反觀過去一年上市公司報告，利潤增長的還是占大多數(shù)。
莊稼收成有豐年歉年之說，何況行業(yè)。行業(yè)的增長不及預(yù)期是短期競爭環(huán)境和政策約束下的結(jié)果，但競爭格局會變，政策終究也會松綁，醫(yī)藥行業(yè)需求還在。
而能在下行周期做一些逆勢擴(kuò)張，才能夠享受新一輪上行期的增長。
文章來源：深藍(lán)觀
