比新冠更恐怖，全球不明原因兒童肝炎陰影下的危與機(jī)

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不明原因兒童肝炎，

新冠后的下一個(gè)威脅

2019年，一場(chǎng)新冠肺炎疫情改變了世界。

然而，人類還未徹底戰(zhàn)勝新冠肺炎，一個(gè)看起來(lái)更具威脅的新挑戰(zhàn)——不明原因兒童嚴(yán)重肝炎，再次襲擊全球。

2022年3月13日，一場(chǎng)意外的災(zāi)難降臨在一個(gè)平凡的英國(guó)家庭中。

一名三歲女孩蘿拉在最近出現(xiàn)了腹瀉、嘔吐等癥狀，起初她的父母只把這當(dāng)作是一場(chǎng)普通的腹瀉。但事情并不如想象中簡(jiǎn)單。

在隨后幾天中，蘿拉的眼睛開(kāi)始變黃。通常情況，黃疸的出現(xiàn)意味著肝臟方面的異常。經(jīng)過(guò)檢查后，醫(yī)院發(fā)現(xiàn)蘿拉的生命體征都沒(méi)什么問(wèn)題，但肝功能不太正常。

不過(guò)，在她體內(nèi)并未檢出引起急性病毒性肝炎的常見(jiàn)病毒，包括甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒。

當(dāng)時(shí)，醫(yī)生認(rèn)為這可能是由腺病毒引起的肝損傷。然而經(jīng)過(guò)針對(duì)性治療，蘿拉病情并沒(méi)有好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)越來(lái)越差。

隨后幾天，蘿拉出現(xiàn)急性肝功能衰竭，拯救蘿拉的唯一辦法就是肝移植。好在經(jīng)過(guò)7小時(shí)的肝移植手術(shù)，醫(yī)生將蘿拉從死神手里奪了回來(lái)。

這樣的案例，在過(guò)去的幾個(gè)月中，還在不斷地發(fā)生在全球多個(gè)國(guó)家。美國(guó)、英格蘭、以色列、新加坡、印尼……十幾個(gè)國(guó)家都報(bào)告了不明原因的兒童肝炎。

但并不是每個(gè)孩子都能像蘿拉一樣幸運(yùn)。截至5月6日，美國(guó)已經(jīng)出現(xiàn)109例兒童不明原因肝炎病例，其中有8名兒童需要肝移植，5名兒童死亡，94%的孩子需要住院治療。

更令人擔(dān)憂的是，不明原因的兒童肝炎還在蔓延，我們的鄰國(guó)韓國(guó)、日本近日也相繼報(bào)告了相關(guān)病例。

在沒(méi)有找到發(fā)病原因之前，醫(yī)生將很難對(duì)患兒進(jìn)行對(duì)癥治療，小女孩蘿拉的案例也將會(huì)不斷重演。因而，當(dāng)務(wù)之急是找到危害兒童肝臟的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

經(jīng)過(guò)對(duì)目前全球上報(bào)病例的匯總分析，兩個(gè)可能的“犯罪嫌疑人”逐漸浮出水面。

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一號(hào)嫌疑人腺病毒

5月6日，英國(guó)衛(wèi)生安全局發(fā)布了一份對(duì)于不明原因肝炎的調(diào)查報(bào)告。通過(guò)檢測(cè)，英國(guó)衛(wèi)生安全局發(fā)現(xiàn)，腺病毒41型是在患兒體內(nèi)檢測(cè)到的最常見(jiàn)病原體。

根據(jù)報(bào)告，在對(duì)英國(guó)163例中的126例患兒進(jìn)行了腺病毒檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，其中91例患兒檢測(cè)出腺病毒(72%)；在8名需要肝臟移植的英國(guó)患兒中，對(duì)其中7名患兒的血液樣本進(jìn)行腺病毒檢測(cè)，均檢測(cè)到了腺病毒。 

因此，一種普遍的看法是，41型的腺病毒看起來(lái)是最可能導(dǎo)致兒童急性肝炎的原因。

不過(guò)，41型腺病毒本來(lái)是常見(jiàn)的病毒，通常只會(huì)引起感冒、腹瀉等輕微癥狀，以前并沒(méi)有報(bào)道過(guò)腺病毒41型會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的急性肝炎的案例。即便有幾例腺病毒導(dǎo)致的肝炎，也是在免疫缺陷、肝移植病人等人群中出現(xiàn)。那么，為什么如今41型腺病毒會(huì)突然威力大增？

對(duì)此，業(yè)界有兩種看法。

一是，新冠疫情的防控措施使得幼兒與腺病毒的接觸減少，幼兒對(duì)腺病毒的耐受降低易感性增加。于是在疫情封控接觸后，患兒便被腺病毒輕而易舉地襲擊；

二是，與腺病毒載體疫苗大規(guī)模接種后，可能發(fā)生的選擇壓力下腺病毒的重組和變異有關(guān)。

需要注意的是，無(wú)論是哪種原因，如果真正的罪魁禍?zhǔn)资窍俨《?，那么這都將會(huì)是一個(gè)棘手的問(wèn)題。

目前，全球范圍內(nèi)針對(duì)腺病毒感染所研究的疫苗少之又少。這也意味著，如果不明原因兒童肝炎是腺病毒導(dǎo)致的，那么我們目前沒(méi)有有力武器應(yīng)對(duì)。

不過(guò)，腺病毒導(dǎo)致不明原因肝炎目前仍是一種假說(shuō)，因而也不需要對(duì)此太過(guò)焦慮。

并且，對(duì)于這一假說(shuō)，不少大咖都表示懷疑。比如，日內(nèi)瓦的病毒學(xué)教授Isabella Eckerle就對(duì)這種說(shuō)法提出了兩點(diǎn)質(zhì)疑：

首先，患兒的腺病毒載量太低。

正常情況，在甲肝乙肝等病毒性肝炎引發(fā)的肝炎中，在血液中都會(huì)檢測(cè)出極高載量的病毒，而在不明肝炎患兒的體內(nèi)病毒載量都很低，不存在臨床表現(xiàn)很?chē)?yán)重但病毒載量極低的病毒性肝炎；

其次，腺病毒此前從沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)嗜性轉(zhuǎn)換的情況。

41型腺病毒主要組織嗜性是腸胃道，而不是肝臟。在腺病毒41型完整基因組沒(méi)有異常的情況下，病毒的嗜性卻突然發(fā)生改變，這是以前從未觀察到的。

除此之外，還有專家質(zhì)疑，如果感染過(guò)腺病毒，那么在患兒肝臟活檢中應(yīng)該能看到腺病毒感染宿主后的包涵體。而這一點(diǎn)，目前也并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。

從現(xiàn)有的證據(jù)來(lái)看，無(wú)法證明發(fā)生不明原因肝炎的罪魁禍?zhǔn)资窍俨《尽?/p>

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二號(hào)嫌疑人新冠病毒

腺病毒之外，新冠病毒也是不少專家懷疑的對(duì)象。

畢竟，在新冠病毒在全球范圍內(nèi)肆虐之際，又突然出現(xiàn)一種不明原因的肝炎，這很難不讓人將二者聯(lián)系在一起。

并且，更具有指向性的證據(jù)也正在不斷被發(fā)現(xiàn)。

5月12日，在日本厚生勞動(dòng)省召開(kāi)的專家會(huì)議上，日本西浦博教授指出，出現(xiàn)不明原因兒童肝炎病例的國(guó)家中，奧密克戎毒株感染者相對(duì)較多，這種肝炎可能和奧密克戎毒株疫情相關(guān)。

此前，以色列的不明原因兒童肝炎數(shù)據(jù)也證實(shí)了同樣的觀點(diǎn)。在以色列發(fā)現(xiàn)的12例病例中，有11人在一年內(nèi)感染過(guò)新冠病毒，多名以色列醫(yī)療專家都懷疑兩者間存在聯(lián)系。

而最新的研究顯示，這可能與新冠病毒導(dǎo)致的超級(jí)抗原相關(guān)。

就在5月13日，《柳葉刀腸胃病學(xué)》的一篇論文指出，不明原因的嚴(yán)重急性兒童肝炎可能與新冠病毒造成的超級(jí)抗原有關(guān)。這篇研究應(yīng)該算是正式提出“不明原因兒童急性肝炎和新冠直接相關(guān)”的論文。

所謂超級(jí)抗原，指的是一類不需要常規(guī)的細(xì)胞內(nèi)抗原提呈，只需極低濃度即可激活大量的T細(xì)胞克隆、產(chǎn)生極強(qiáng)免疫應(yīng)答的物質(zhì)。

超級(jí)抗原刺激之下，人體會(huì)過(guò)度耗竭T細(xì)胞，并在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，而細(xì)胞因子風(fēng)暴是引起多臟器衰竭的重要原因。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，超級(jí)抗原可以繞過(guò)正常流程，直接大范圍無(wú)差別激活殺手CD8+T細(xì)胞。這會(huì)導(dǎo)致，免疫系統(tǒng)失去控制，在人體內(nèi)殺紅了眼，無(wú)論是正常細(xì)胞還是入侵者都會(huì)受到傷害。

那么，這與新冠病毒和不明原因肝炎的聯(lián)系又在哪里？

新冠病毒就如同一種超級(jí)抗原，在感染人體后它可以在胃腸道內(nèi)停留長(zhǎng)達(dá)7.3個(gè)月時(shí)間。

停留在胃腸道內(nèi)的新冠病毒自然不會(huì)放棄這個(gè)“搞事情”的機(jī)會(huì)，它會(huì)在腸道上皮細(xì)胞中反復(fù)釋放，從而引起免疫激活。 

這種超級(jí)抗原的過(guò)度激活又會(huì)引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）。MIS-C與肝炎的關(guān)系就很明確了，早在2020年《Hepatology》的一篇研究中就指出，MIS-C的一個(gè)關(guān)鍵靶器官就是肝臟，急性肝炎是MIS-C的突出表現(xiàn)。

至于患兒體內(nèi)腺病毒的陽(yáng)性率高的原因在于，出現(xiàn)MIS-C的患兒合并感染了腺病毒，腺病毒會(huì)促使干擾素γ上調(diào)，放大超級(jí)抗原的免疫反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)嚴(yán)重的急性肝炎。

到這里，事情就清晰很多了。

新冠病毒超級(jí)抗原導(dǎo)致MIS-C，而腺病毒則助紂為虐，將這一反應(yīng)放大，也就出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝炎。

不過(guò)，截至目前這也是一種推測(cè)假說(shuō)，需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

結(jié)合目前專家的研究，新冠病毒大概率和這一場(chǎng)不明原因的兒童嚴(yán)重肝炎脫不了干系?？挂呷?，不少人對(duì)新冠已經(jīng)逐步放松警惕。這種情況下，我們是否要重新評(píng)估新冠？

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不明原因肝炎背后的風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇

對(duì)于普羅大眾來(lái)說(shuō)，不明原因兒童肝炎帶來(lái)的是恐慌。

不過(guò)對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，情況則正好相反，不明原因肝炎則可能帶來(lái)新冠肺炎后的下一個(gè)風(fēng)口。

回顧新冠疫情中崛起的藥企，都是在疫情剛剛露頭時(shí)就抓住了風(fēng)口，典型如國(guó)內(nèi)的科興生物，國(guó)外的BioNtech。踏著風(fēng)口，這些企業(yè)得以完成一個(gè)漂亮的逆襲。

當(dāng)然，這種逆襲的機(jī)會(huì)可遇不可求。

也是因此，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有一些嗅覺(jué)靈敏的藥企率先行動(dòng)起來(lái)，開(kāi)始緊急研制并提供腺病毒41型核酸檢測(cè)。

這一選擇無(wú)疑機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)并存，畢竟目前對(duì)于不明肝炎的致病原因尚無(wú)定論。

倘若，真是因腺病毒造成，那么率先布局的藥企無(wú)疑將占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)；但倘若是新冠病毒或其他因素所導(dǎo)致的不明原因肝炎，那么這一次的研發(fā)費(fèi)用則就打了水漂。

不過(guò)，風(fēng)險(xiǎn)往往總是與機(jī)遇共存，沒(méi)有承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的勇氣，所能夠享受到的機(jī)遇也相當(dāng)有限。

那么，這一次不明原因肝炎，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，究竟是風(fēng)險(xiǎn)大于機(jī)遇，還是機(jī)遇大于風(fēng)險(xiǎn)？我們繼續(xù)看下去。