日前，致力于開發(fā)環(huán)狀RNA療法的Orna Therapeutics公司，首次公布了其主打isCAR項(xiàng)目的臨床前概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。這一項(xiàng)目利用該公司的創(chuàng)新環(huán)狀RNA和脂質(zhì)納米顆粒遞送平臺(tái)，在動(dòng)物體內(nèi)直接生成CAR細(xì)胞療法。此外，該公司還報(bào)告了其環(huán)狀RNA技術(shù)平臺(tái)用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的臨床前研究結(jié)果。
環(huán)狀RNA是在哺乳動(dòng)物中天然存在的RNA，它與線狀RNA相比，一個(gè)重要區(qū)別是它們的穩(wěn)定性。環(huán)狀RNA的結(jié)構(gòu)讓它們能夠避免被先天免疫系統(tǒng)和核酸外切酶識(shí)別，與線狀mRNA相比，具有更高的穩(wěn)定性。此外，環(huán)狀RNA由于不需要添加5’的帽子（cap）和3’端的多聚腺苷酸尾（poly-A tail）。在生產(chǎn)過程上可能并不比合成線性mRNA更為復(fù)雜。而且，環(huán)狀RNA與線狀RNA相比，折疊產(chǎn)生的構(gòu)象更為“小巧”，使用同樣的脂質(zhì)納米顆粒顆粒可以裝載更多的環(huán)狀RNA，提高RNA療法的遞送效率。
▲Oran公司環(huán)狀RNA的生成過程（圖片來源：Orna公司官網(wǎng)）
Orna公司的主打項(xiàng)目是原位CAR療法（in situ CAR，isCAR），它利用LNP遞送環(huán)狀RNA，在患者體內(nèi)對免疫細(xì)胞進(jìn)行改造。這一技術(shù)的潛在優(yōu)勢在于不需要患者接受治療清除體內(nèi)的淋巴細(xì)胞，并且可以允許可靠的劑量控制，克服體外CAR-T細(xì)胞療法的多重障礙。該公司的新聞稿指出，在小鼠模型中，該公司的oRNA-LNP復(fù)合體能夠達(dá)到清除癌癥細(xì)胞的效果。這一結(jié)果在美國基因和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)年會(huì)（ASGCT）上發(fā)布。此外，在嚙齒類動(dòng)物和非人靈長類動(dòng)物中進(jìn)行的其它研究讓Orna有信心將這一成功轉(zhuǎn)化到人體試驗(yàn)中。該公司還公布首次使用非病毒遞送方式，將編碼全長抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的環(huán)狀RNA遞送到了人類細(xì)胞內(nèi)部，并且表達(dá)抗肌萎縮蛋白。編碼抗肌萎縮蛋白的基因是人體中最大的基因之一，傳統(tǒng)的基因療法由于AAV載體的載荷有限，只能夠遞送表達(dá)“精簡版”抗肌萎縮蛋白的轉(zhuǎn)基因。這些數(shù)據(jù)是為DMD患者開發(fā)遞送表達(dá)全長肌萎縮蛋白的基因療法的第一步。環(huán)狀RNA近年來受到業(yè)界關(guān)注，去年Flagship Pioneering成立的Laronde公司也致力于開發(fā)基于環(huán)狀RNA的治療方法。該公司的首席執(zhí)行官Diego Miralles博士在今年的第十屆藥明康德全球論壇上指出，這一技術(shù)是可編程醫(yī)藥（programmable medicines）的一種模式。環(huán)狀RNA通過更換表達(dá)治療性蛋白的轉(zhuǎn)基因，可以用于迅速開發(fā)治療多種疾病的療法，加快新藥研發(fā)的速度。
參考資料：
[1] Orna Therapeutics Announces First-in-Class, Breakthrough Data Demonstrating Potential of Circular RNA Platform at ASGCT 2022. Retrieved May 17, 2022, from https://www.ornatx.com/news-and-media/?pag=1
[2] Orna Proves Concept in Preclinical Oncology and DMD Models. Retrieved May 17, 2022, from https://www.biospace.com/article/orna-proves-concept-in-preclinical-oncology-and-dmd-models-/?utm_source=socialmedia
文章來源：藥明康德
