烙印在其骨子里的質(zhì)量管理架構(gòu)了鼎康生物CDMO業(yè)務(wù)的基礎(chǔ)層，15000L的大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)能力驗證了媲美國際的技術(shù)能力，技術(shù)創(chuàng)新則正為鼎康生物發(fā)展鑄就新的護城河。從CDMO中脫穎而出，鼎康生物的下一程或許就在不遠處。
2021年11月25日的早上，武漢天氣一反常態(tài)的暖，往年這個時候冬天早就來了。
鼎康生物CEO曾憲放顧不得享受這溫暖，一大早便匆匆出門到了公司，這天是他，也是鼎康生物大考的日子。上午11點45分，鼎康生物生產(chǎn)部的操作人員從零下196度的液氮罐中成功地取出了第一支復蘇細胞，樂普生物PD-1項目的上市批準前現(xiàn)場檢查（PAI）生產(chǎn)正式啟動。在一直目不轉(zhuǎn)睛從旁注視的曾憲放看來，這一時刻不僅意味著客戶的PD-1項目即將推進到商業(yè)化的新階段，對于鼎康生物同樣意義非凡：鼎康生物終于成功打通了從前期細胞株開發(fā)到后期商業(yè)化生產(chǎn)的整個CMC全流程。兩個月后，鼎康生物再下一城。2022年1月樂普生物委托給鼎康生物生產(chǎn)的PD-1商業(yè)化項目以高分順利通過國家藥品監(jiān)督管理局注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，商業(yè)化生產(chǎn)獲批在即。“從國內(nèi)記錄來看，鼎康生物是第二家真正有將項目推進到商業(yè)化生產(chǎn)階段能力的CDMO企業(yè)。”曾憲放不無驕傲地對E藥經(jīng)理人說，“這是監(jiān)管部門對鼎康生物的質(zhì)量體系和生產(chǎn)體系的高度認可。”當前生物藥CDMO業(yè)務(wù)正處在扶搖直上的黃金時期。根據(jù)弗若斯特沙利文報告，中國生物藥CDMO市場未來的平均年復合增長率為38.1%，預(yù)計到2025年將達到458億元人民幣。同時市場競爭也日趨白熱化。水大魚大之余，問題的關(guān)鍵是誰能從日趨激烈的生物藥CDMO競爭中沖出重圍？在曾憲放眼中，鼎康生物已經(jīng)為脫穎而出做好了準備。
圖 | 從左至右：冉兆祥、羅治剛、鄭子榮、陳家寬、曾憲放
“在質(zhì)量管理的問題上，我甚至有獨立于CEO之外的權(quán)力，最后由我這一票決定。”作為鼎康生物質(zhì)量管理的總負責人和高級副總裁，羅治剛在決定加入之前鼎康生物就許下了他的“一票否決權(quán)”。鼎康生物對質(zhì)量近乎“偏執(zhí)”的重視也是吸引他加入的重要原因。在國內(nèi)外企業(yè)從事質(zhì)量工作20多年，羅治剛深感其中的難得。在鼎康生物副總裁陳家寬看來，對質(zhì)量的重視是刻在鼎康生物的基因里的，與生俱來。一切從最開始就打好了基礎(chǔ)。早在2016年，鼎康生物便建成了全球第一個KUBio模塊化生物制藥工廠。據(jù)了解，當時廠房的所有62個模塊和設(shè)備均按照國際GMP標準設(shè)計制造，統(tǒng)一在德國生產(chǎn)后運至武漢進行現(xiàn)場組裝。“鼎康生物從一開始就以國際標準來建設(shè)生產(chǎn)體系和質(zhì)量體系服務(wù)客戶。”曾憲放表示。
質(zhì)量上與國際接軌的高標準、高要求為鼎康獲得行業(yè)的認可，樂普生物、尚健生物和麥濟生物都成為鼎康生物的長期合作伙伴。2019年初鼎康生物成功拿到樂普生物正在研發(fā)中的PD-1抗體藥物的商業(yè)化生產(chǎn)項目。彼時雖然尚只有2款國產(chǎn)PD-1獲批，但后來者接踵而至的局面已經(jīng)預(yù)示著未來的內(nèi)卷廝殺幾乎已成定局。有遠見的玩家紛紛開始思考對策，鼎康生物CDMO業(yè)務(wù)成熟的后期商業(yè)化生產(chǎn)能力成了 “解題思路”之一。鼎康生物沒有辜負客戶的信任，立刻制定了緊鑼密鼓的計劃要用最快的速度助力這款臨床2期產(chǎn)品推向上市。在之后不到兩年的時間里，鼎康生物高質(zhì)量地完成了從最開始的技術(shù)轉(zhuǎn)移、放大到2000L GMP生產(chǎn)提供臨床用藥，再到工藝表征和工藝驗證等產(chǎn)品NDA申報的所有相關(guān)工作。其中3批原液及制劑的工藝性能確認（PPQ)甚至花了不到2個半月。整個過程駕輕就熟。實際上，這一過程早就經(jīng)過了多輪驗證。據(jù)了解，鼎康生物目前已經(jīng)零失誤完成超過40批次的2000L GMP生產(chǎn)，產(chǎn)品在全球20多個國家和地區(qū)經(jīng)過了臨床的驗證。“經(jīng)過驗證的質(zhì)量”也被曾憲放看做是鼎康生物的優(yōu)勢所在。與美國Humanigen公司的合作便是其中一個很好的例子。2021年5月，鼎康生物獲得Humanigen治療“細胞因子風暴”候選藥物Lenzilumab在美國以外地區(qū)（包括歐洲、英國、印度和巴西）的原液和制劑商業(yè)化生產(chǎn)合同。Humanigen首席執(zhí)行官Cameron Durrant就表示，正是在聚焦品質(zhì)、技術(shù)能力、供應(yīng)鏈和經(jīng)濟標準競標的一系列流程之后才選擇鼎康生物作為第一家向美國以外市場供應(yīng)Lenzilumab的國外CDMO的。羅治剛認為，一家公司真正的質(zhì)量管理水平最終反映在公司的質(zhì)量文化上，質(zhì)量對鼎康生物而言不只是制度體系更是文化底色。加入鼎康生物后他親自操刀更新了質(zhì)量手冊，并親自給全員培訓。“鼎康生物的質(zhì)量管理強調(diào)質(zhì)量之于產(chǎn)品的核心價值，由此派生出來寫在質(zhì)量手冊里的理念、原則、目標和方針策略等等，必須刻在每個人腦子里，而不是一紙束之高閣的文件。”鼎康生物已經(jīng)在基因里刻上了質(zhì)量因子，必將建成無與倫比的質(zhì)量文化。在早期臨床階段藥品生產(chǎn)階段落實GMP要求一直以來都是全行業(yè)的痛點。有賴于二十多年的質(zhì)量管理經(jīng)驗，羅治剛對階段適應(yīng)性GMP標準的制定有深刻的理解。他表示，已經(jīng)在鼎康制定出針對藥品研發(fā)的不同生命階段的階段適應(yīng)性GMP的內(nèi)部指南，將在年內(nèi)在GMP生產(chǎn)的各個方面切實落實下去。15000L大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)的藍圖
強大的CMC和商業(yè)化能力無疑是鼎康生物最引以為傲的優(yōu)勢，這歸功于一次次實踐中積淀起的經(jīng)驗，國內(nèi)能比肩的CDMO企業(yè)屈指可數(shù)。“從比例上看，目前鼎康生物大量的是臨床中后期和商業(yè)化的項目。跟早期項目不一樣的是，如果沒有一個能夠滿足商業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量體系，沒有一個真正穩(wěn)定的生產(chǎn)和質(zhì)量的團隊，沒有工藝表征、工藝驗證的專業(yè)性能力，就沒辦法開展這些后期開發(fā)。這些都是鼎康生物最寶貴的財產(chǎn)，也是區(qū)別于其他公司的能力?！痹鴳椃耪f道。“全球的頂級CDMO公司，沒有哪一家是只靠2000L的?！倍瞪锔呒壐笨偛萌秸紫楸硎尽?/span>作為國內(nèi)少數(shù)幾個經(jīng)歷過單罐20000L產(chǎn)能的生物工程專家，同時也是國內(nèi)第一個5000L反應(yīng)器的主要推動者，冉兆祥深知想成為國際化的CDMO公司，大規(guī)模產(chǎn)能是不可或缺的因素。也正因如此，鼎康生物畫下了清晰的產(chǎn)能建設(shè)藍圖：武漢市東湖高新區(qū)，一塊270畝的空地，“今年開始第一期4個15000L的建設(shè)，第二期4個15000L，建設(shè)周期3年，加上年底就能實現(xiàn)的擴增的12個2000L產(chǎn)能，到2025年鼎康生物的產(chǎn)能將超過14萬升。”
15000L規(guī)模的不銹鋼反應(yīng)器承載著鼎康生物成為國際化CDMO的夢想。
與目前包括三星生物、Celltrion、BI等國際CDMO巨頭開始在商業(yè)化生產(chǎn)中啟用15000L或20000L規(guī)模的反應(yīng)器不同，目前國內(nèi)CDMO公司的主流仍集中在2000L，而4000L和5000L更是寥寥無幾。基于對行業(yè)未來趨勢的深刻洞察，鼎康生物做了既大膽又謹慎的選擇。2020年就有研究指出，由于國內(nèi)多數(shù)CDMO企業(yè)都采用2000L反應(yīng)器，IND申報和2000L規(guī)模的產(chǎn)能已經(jīng)處于過剩狀態(tài)。冉兆祥則表示在國際上2000L規(guī)模只相當于中試水平，更適合前中期臨床的生產(chǎn)，對于臨床試驗后期及商業(yè)化生產(chǎn)階段，特別是上市后銷售放量產(chǎn)能將捉襟見肘。相比于2000L規(guī)模同質(zhì)化競爭，一片“藍?！钡?5000L規(guī)模才是未來大分子CDMO突破口。另一方面，隨著國產(chǎn)生物制藥行業(yè)逐漸成熟，放量時代即將到來，激烈的競爭甚至可能的集采都對生物藥的成本提出了更高的要求。冉兆祥表示，相比于2000L，15000L規(guī)模反應(yīng)器的生產(chǎn)成本僅為前者的三分之一。他以PD-1為例，“對于開發(fā)PD-1的公司來說，成本的挑戰(zhàn)已經(jīng)來到門口了”。根據(jù)他的測算，國內(nèi)已經(jīng)上市的13款PD-(L)1采用2000L規(guī)模和3000L規(guī)模生產(chǎn)使得目前的價格基本很難降下去，而如果采用15000L的規(guī)模生產(chǎn)，“價格至少還可以再降50%~60%。”在冉兆祥看來，更重要的一點是更低的成本意味著惠及更多患者的可能，這也正是吸引他加入鼎康的原因。冉兆祥的加入則為鼎康生物助力客戶大幅降低成本帶來了可能性。曾憲放表示15000L規(guī)模成功的關(guān)鍵不在于計劃，而是取決于“把握度多高，成功率多高。”“大規(guī)模不銹鋼反應(yīng)器對任何人或者任何公司來說都不是想操作就可以熟練操作的，這里面的經(jīng)驗都是我用血和淚積累的?！比秸紫槁詭д{(diào)侃道。十多年前他在美國Centocor時就已經(jīng)有過放大到20000L規(guī)模的經(jīng)歷。不只是15000L的新藍圖，去年鼎康生物便已開始有條不紊地推進自己的產(chǎn)能擴增計劃。
2021年8月鼎康生物原液二廠（GMP-2）建設(shè)正式開工，2021年12月主體結(jié)構(gòu)封頂。新項目計劃在其4個2000L的GMP-1原液線基礎(chǔ)上，新增了8個2000L的GMP原液產(chǎn)能，共計12個2000L。并且還包括為滿足客戶需求擴充的凍干及預(yù)灌封兩條GMP制劑生產(chǎn)線。預(yù)計今年年底正式投入使用，屆時鼎康生物的總產(chǎn)能將達到2.8萬升。鼎康生物的計劃遠遠不止于產(chǎn)能的擴容，“往更前端去”是鼎康生物在研發(fā)布局上的重點。2021年11月10日，鼎康生物坐落于張江科學城占地1500平方米的上海創(chuàng)新中心正式開幕啟用。鼎康生物首席技術(shù)官，高級副總裁鄭子榮透露，創(chuàng)新中心有三大定位，第一作為重要的差異化技術(shù)能力部門，進行高效細胞株的開發(fā)和新技術(shù)平臺的建設(shè)；第二吸引更多高端技術(shù)人才，打造高端的研發(fā)團隊；第三作為BD服務(wù)中心，成為鼎康生物國際化的窗口。實際上，借助創(chuàng)新中心將業(yè)務(wù)從后端的工藝開發(fā)、放大生產(chǎn)往前延伸到細胞株開發(fā)，補強了一直以來的短板，也使鼎康生物成為國內(nèi)為數(shù)不多能夠提供從細胞株開發(fā)到商業(yè)化全流程CMC生產(chǎn)的CDMO公司。早期細胞株的開發(fā)更是被鼎康生物擺在未來發(fā)展的重要位置。在鄭子榮看來，開發(fā)出高表達的穩(wěn)定的細胞株是從大分子CDMO賽道中走出差異化道路的關(guān)鍵技術(shù)壁壘。這一方面是基于對行業(yè)的洞察，細胞株的選擇或開發(fā)往往左右著下游生產(chǎn)時的質(zhì)量與穩(wěn)定，并直接影響成本控制。另一方面則來自鼎康生物自身的經(jīng)驗。“有非常多客戶在I/II期臨床后把項目轉(zhuǎn)移到鼎康，其中會發(fā)現(xiàn)很多這樣那樣的問題。如果我們能更早地介入其中，特別是從細胞株入手，既能夠保證高質(zhì)量又能降低成本，幫客戶少走一點彎路?！?/span>鄭子榮表示。目前鼎康生物已經(jīng)研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的CHO-K1細胞株，并應(yīng)用在客戶的產(chǎn)品開發(fā)項目中。鄭子榮透露，在沒有細胞（單克隆細胞株）培養(yǎng)工藝優(yōu)化的條件下，鼎康生物開發(fā)的細胞株已經(jīng)可以實現(xiàn)8.5g/L的表達量，遠超同行業(yè)標準的4-6g /L?！敖?jīng)過上游工藝優(yōu)化可以超過10g/L?！?/span>
鄭子榮表示，細胞株表達量每提高一倍也幾乎意味著降低近一倍的成本。通過工藝創(chuàng)新在全流程中全方位地為客戶降低成本，提高患者的可及性也正是鼎康生物一直所追求的目標。除了高產(chǎn)細胞株開發(fā)平臺之外，鼎康上海創(chuàng)新中心還能夠提供客戶早期項目的樣品制備以及備選分子的成藥性研究等多項服務(wù)。“這讓鼎康生物能夠更早介入客戶的早期研發(fā)項目，同時利用鼎康生物優(yōu)秀的中后期項目開發(fā)經(jīng)驗來在早期為客戶備選藥物把脈，來大大提高最后產(chǎn)品商業(yè)化成功的概率?！编嵶訕s表示。一個幾乎公認的行業(yè)共識是，國際化是CDMO企業(yè)成功做大做強的必經(jīng)之路。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2020年中國生物藥CDMO市場約為14億美元，而全球生物藥CDMO市場為180億美元。在全球前十大CDMO公司中，無論是中國的CDMO公司還是其他非美國的生物藥CDMO公司，來自海外的收入占比均超過一半。“我們的定位就是要走出國門，做一家國際化的生物藥CDMO公司。”曾憲放表示，堅定地走國際化之路是鼎康生物從始至終所堅持的。創(chuàng)立伊始，無論是公司制度和財務(wù)體系,鼎康都以世界500強的標準來要求自身，并以此為軸心建立起了國際化的質(zhì)量體系、生產(chǎn)體系和人才體系。副總裁陳家寬透露為了堅持開發(fā)的國際化路線，公司從一開始便堅持外企化的辦公模式，“無論在公司的管理文化氛圍還是國際化人才布局，鼎康生物都更接近一家國際化企業(yè)?！?/span>扎實的國際化基礎(chǔ)與強大的后期商業(yè)化能力相結(jié)合為鼎康生物贏得國際客戶的合作。在曾憲放看來，衡量一家CDMO公司是否真的實現(xiàn)國際化歸根結(jié)底還是結(jié)果導向。能否成功出海關(guān)鍵在于有沒有得到FDA、EMA等國際監(jiān)管機構(gòu)的GMP認證，有沒有消化國際化商業(yè)產(chǎn)品的訂單的能力，特別是“全球生物藥CDMO賽道上第一梯隊的公司大都是將重點會放在臨床中后期和商業(yè)化生產(chǎn)能力上?！?/span>鄭子榮就表示，“與國際申報經(jīng)驗較少的情況不同，鼎康生物提供的產(chǎn)品在全球20多個國家和地區(qū)開展臨床。擁有這樣能力的公司在國內(nèi)屈指可數(shù)?！迸cHumanigen的商業(yè)化訂單更說明，鼎康生物的國際商業(yè)化能力不是“自說自話”的空中樓閣，也從真正意義上意味著其邁進了國際化的CDMO企業(yè)之列。國際化市場的拓展又為鼎康生物創(chuàng)造出更利于自身發(fā)展的戰(zhàn)略縱深。曾憲放表示，“鼎康生物在歐美的目標客戶主要分為兩類，一類是資金流較為緊張的中小公司，希望在中國做臨床樣品的生產(chǎn)后推進到I/II期臨床；另一類是為了產(chǎn)品有更好的性價比，希望在中國進行商業(yè)化生產(chǎn)的大公司，達成常年的合作。鼎康生物則希望通過對客戶需求的精準把握，通過布局國外的市場形成國內(nèi)外互補的良性循環(huán)，對沖價格競爭，把鼎康生物打造成一個雙輪驅(qū)動的國際化CDMO公司?！?/span>“同時有3-5個產(chǎn)品進來，最好包括產(chǎn)品后期開發(fā)及商業(yè)化生產(chǎn)的項目?！边@樣的公司是曾憲放心中戰(zhàn)略性客戶的畫像，也是CDMO公司成長為國際化CDMO公司的路徑之一。比如年輕的韓國CDMO巨頭Celltrion在剛開始建立時，靠著BMS的項目和幾個大的生物類似藥的項目，建設(shè)了大規(guī)模產(chǎn)能，后來產(chǎn)能上的優(yōu)勢很快轉(zhuǎn)化為市場份額上的優(yōu)勢。復盤Celltrion成功的關(guān)鍵之處在于，客戶重質(zhì)也重量。曾憲放表示，鼎康生物希望與客戶保持長遠的穩(wěn)定的戰(zhàn)略合作關(guān)系，“我們不要1000個項目或者500個項目，而希望有多個有規(guī)模的國外項目”。不僅如此，未來鼎康生物的國際化之路將更進一步?！袄^國家藥監(jiān)局和FDA之后，我們預(yù)計明年能夠獲得歐盟的認證，到時鼎康生物將成為獲得國際最主流監(jiān)管機構(gòu)全面認可的CDMO?！标惣覍挶硎?。他同時指出鼎康生物在構(gòu)建和加強國際化的生產(chǎn)和質(zhì)量體系的同時，也將進一步升級國際化的人才團隊?！拔覀儑H化研發(fā)團隊、商務(wù)團隊都將加強?！?/span>鼎康生物正在美國波士頓、加州和歐洲組建布局商務(wù)拓展團隊，并計劃招募有國際化視野的BD高管。陳家寬認為中國BD策略的開發(fā)、維護和海外存在很大的差異化，“BD團隊的招募應(yīng)該因地制宜，在海外找具有國際視野的BD高端人才?！?/span>除此之外，鼎康生物還計劃在歐美設(shè)立相應(yīng)的研發(fā)中心，把新技術(shù)同步引進。曾憲放還透露鼎康生物不排除在未來通過并購等方式加快自身的國際化的進程，“我們的愿景是成為國內(nèi)領(lǐng)先，同時進入國際前十名的CDMO公司。”出海對于整個中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)而言已經(jīng)是大勢所趨，對于服務(wù)于生物醫(yī)藥CDMO企業(yè)鼎康生物來說，布局國際化既是順勢而為，也是恰逢其時。而要想完成國際化之路，不僅僅需要企業(yè)的頂層戰(zhàn)略，更加關(guān)鍵的是企業(yè)是否有真正的實力。所幸的是，鼎康生物的藍圖正逐漸描繪，戰(zhàn)略正迅猛落地：烙印在其骨子里的質(zhì)量管理架構(gòu)了鼎康生物CDMO業(yè)務(wù)的基礎(chǔ)層，15000L的大規(guī)模商業(yè)生產(chǎn)能力驗證了媲美國際的技術(shù)能力，技術(shù)創(chuàng)新則正為鼎康生物發(fā)展鑄就新的護城河。從CDMO中脫穎而出，鼎康生物的下一程或許就在不遠處。
文章來源：E藥經(jīng)理人
