竄天猴價 一猴難求:膨脹的創(chuàng)新藥,滯后的猴產(chǎn)業(yè)

“到今年年底,如果實驗猴漲到20萬,我都不覺得稀奇?!敝袊茖W院神經(jīng)科學研究所非人靈長類研究平臺主任孫強表示。


來源:財健道 / 張羽岐 吳妮


如果把時針撥回到五年前,實驗猴價格還只有一萬元。而現(xiàn)在,比高價更糟糕的是,一猴難求的囧境。


據(jù)孫強介紹,根據(jù)中國實驗靈長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會不完全統(tǒng)計下,到2020年,中國存欄母猴約有69,000只,其中8歲以上有39,000只。理想狀態(tài)下,在猴子4-15歲的生育年齡里,年出欄率可以達到40%,也就是說,一年的新猴產(chǎn)量大概3萬只。綜合實驗猴老齡化嚴重、生育率下降等不確定因素,一些猴場年出欄率實際上可能只有30%。


2020年初,中國叫停了實驗猴出口業(yè)務,但在行業(yè)泡沫的烘托下,其供不應求的現(xiàn)象愈演愈烈。近些年,國內(nèi)科研院所、CRO企業(yè)、醫(yī)院、大學正在如火如荼地投入開展動物實驗。據(jù)孫強介紹,2020年,實驗猴的內(nèi)需已達4萬只,超過了前些年每年3萬只出口到美國的總數(shù),但由于繁殖母猴老齡化趨勢日趨嚴重,各企業(yè)沒有及時留種,導致當前國內(nèi)實驗猴的生產(chǎn)能力下降到每年出欄3萬只上下。


無奈之下,CRO企業(yè)、科研院所開始自尋出路。藥明康德(603259.SH)、康龍化成(300759.SZ)、昭衍新藥(603127.SH)分別收購了居于華南等地區(qū)的猴場,科研院所索性自己養(yǎng)猴,開啟了“自給自足”的模式。


然而,自保不能解決行業(yè)問題。惡性循環(huán)還在繼續(xù),猴子的價格依舊上漲,無論是市場還是CRO企業(yè)都在關注一個問題,如何“拯救”猴子?


滯后的實驗猴產(chǎn)業(yè)


2019年一項針對39個單克隆抗體藥物在實驗動物中產(chǎn)生交叉反應的實驗顯示,大鼠完全沒有交叉反應,兔子、狗、小鼠的數(shù)據(jù)都在20%以下,絨猴的交叉反應為67%,食蟹猴的交叉反應是最高的,可達82%??梢?,實驗猴在生物大分子實驗中是不可替代的。


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單克隆抗體藥物在不同實驗動物中的交叉反應

實驗猴作為藥物研發(fā)時使用量巨大,通常一款藥物從研發(fā)到上市需要70—80只實驗猴,甚至超過100只。一猴難求后,需求端的科研院所、CRO企業(yè)、醫(yī)院、大學紛紛叫苦不迭。


市場需求瞬息萬變,猴子卻不管你那一套。


猴子類人,繁衍周期很長。孫強告訴說:“一只猴子從出生到性成熟需要4年,猴子受孕、懷孕需要半年,生出來的小猴子一般要養(yǎng)到大約2歲時才能賣出。也就是說一只實驗猴完成迭代的周期至少是6年。”


猴子還會有生育煩惱,不是每一只猴子都能孕育生命。能夠繁殖的猴子能力也有限,在6、7歲以前繁殖率尚可,但7歲以后繁殖率逐漸下降,10歲以后嚴重下降,到了15歲以后多數(shù)猴子再無繁殖力。


這些寫在實驗猴基因里的自然規(guī)律,對實驗猴產(chǎn)業(yè)來說是致命傷。


21世紀以來,全球在研新藥數(shù)量繼續(xù)保持穩(wěn)定增長態(tài)勢,2016全球在研新藥數(shù)量增幅高達11.5%,遠超2015年8.8%的同比增幅。同一時間,國內(nèi)的新藥研發(fā)由單純仿制向?qū)@约白灾鲃?chuàng)新海外協(xié)同發(fā)展的新方向出發(fā),人們扎堆進入生物大分子的研發(fā)方向,PD-1等抗腫瘤藥物如火如荼地推進。


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2001—2016年全球在研藥物數(shù)量的變化情況

即使當時醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)上升勢頭明顯,實驗猴產(chǎn)業(yè)依然處于市場周期的下坡,無人在意。直到2017—2018年,創(chuàng)新藥行業(yè)迅猛發(fā)展,投資熱錢進場,人們才想起冷落已久的實驗猴。


6年前,少有企業(yè)布局實驗猴產(chǎn)業(yè),導致今日“一猴難求”,青黃不接。人們只能眼看著實驗猴的價格倍數(shù)式增長,感嘆6年前的自己沒有眼光。


與實驗猴相比,同為模式動物的實驗鼠繁殖能力強,某實驗室博士告訴《財健道》,它的4對實驗鼠半年之內(nèi)繁殖57籠,每籠5只。假如實驗猴的繁殖能力與實驗鼠相似,醫(yī)藥行業(yè)也不會被“一只猴”掣肘。


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2017—2022食蟹猴價格變動圖(個例)

當曾經(jīng)的實驗猴出口大國難以自救,能否用野生猴或者進口的方式解決問題?


來自野外的猴子首先被排除,受制于《野生動物保護法》,一代動物既無權(quán)走向?qū)嶒炁_,也無權(quán)被出售,只有繁衍的第二代才是種猴的開端,依舊要等待下一個6年的“輪回”。


“外援”也是幻想。2020年1月26日,我國正式禁止了野生動物的買賣,進出口業(yè)務也被“叫?!?。而且來自東南亞的野猴深陷“傳染病危機”,人類的結(jié)核病都難以治愈,何況猴子一代一代的傳播呢?


值得注意的是,在中國無法滿足美國進口需要的時候,美國已經(jīng)轉(zhuǎn)而投向東南亞。2021年前后8個月,東南亞出口主力國柬埔寨出售了大約14000只實驗猴。其他東南亞出口國還有老撾、越南、馬來西亞和菲律賓。


新冠疫情發(fā)生前,全球?qū)嶒灪镄枨罅糠€(wěn)定在每年10萬只左右,中國占據(jù)30%的市場份額。從數(shù)量上看,作為食蟹猴原產(chǎn)地東南亞的優(yōu)勢明顯,一旦東南亞的實驗猴養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?;?,將威脅到中國實驗猴在國際市場上的地位。也有人對國內(nèi)實驗猴的質(zhì)量很有信心,認為這一天還比較遠。


CRO囤猴,是好是壞?


春江水暖鴨先知,在實驗動物行業(yè)的下游,CRO企業(yè)很早嗅到實驗猴短缺的信號。和猴場的合作關系已經(jīng)無法克服它們對實驗猴短缺的焦慮,一些具備財力且用量最大的頭部CRO企業(yè)通過控股或收購的方式,將實驗猴供應的主動權(quán)握在自己手中。


今年4月28日,昭衍新藥公告共斥資18億元收購兩家實驗動物模型公司——英茂生物和瑋美生物100%股權(quán)。按照醫(yī)藥自媒體阿基米德Biotech的消息,這兩家猴場將為昭衍新藥帶來2萬只猴子。


其實,昭衍新藥在廣西南寧有自己的猴場,可在市場供應緊張時發(fā)揮一定的替代和緩沖作用。2021年開始,昭衍新藥還在廣西梧州開工建設了大動物繁殖基地。此番再次出手,說明原本的存量依然不夠。


藥明康德和康龍化成也在應收盡收。2020年初,藥明康德完成對廣東春盛猴場的收購。據(jù)國金證券發(fā)布的研報,廣東春盛占地約1300畝,有完善的動物飼養(yǎng)區(qū)、實驗區(qū)、檢疫區(qū)、飼料加工區(qū)、動物醫(yī)院、生活行政區(qū)及其他相關配套設施,該猴場的食蟹猴飼養(yǎng)規(guī)模達2萬余只。


康龍化成于2021年6月以1.1億元的價格,獲得新日本科學旗下肇慶創(chuàng)藥50.01%控股權(quán)。同年10月,康龍化成再次以2.06億元收購康瑞泰(湛江)生物100%股權(quán)??谍埢赏ㄟ^兩次操作將近1萬只猴子收入囊中。


據(jù)中國實驗靈長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會介紹,全國兩種主要實驗猴存欄24萬余只。也就是說,在最近兩年拼命擴充實驗猴儲備之后,昭衍新藥、藥明康德、康龍化成三大企業(yè)的存欄量增加了5—6萬只,占全國實驗猴存欄量的20%-25%。


CRO頭部企業(yè)藥明康德、康龍化成、昭衍新藥爭到了猴場,意味著在卡住業(yè)務的源頭,在供應鏈上游占得上風,獲得市場主動權(quán)和話語權(quán)。但對行業(yè)問題是否有好處,眾說紛紜。


一個不可否認的現(xiàn)實是,頭部CRO企業(yè)收購實驗猴、控制猴場對外供應的行為,會進一步加劇市場供給的緊張。


和美迪西(688202.SH)一樣,沒搶到猴場的CRO現(xiàn)在只能準備好充足的現(xiàn)金,以應對不斷上漲的猴價。美迪西2021年年報顯示,臨床前CRO業(yè)務的直接材料成本達到2.51億元,同比上漲94.79%。美迪西給出的解釋為:主要系實驗用猴的價格及數(shù)量持續(xù)上漲。


跟猴場合作關系不夠密切的藥企和實驗室現(xiàn)在也要找CRO企業(yè)下單。一位養(yǎng)殖場主在接受媒體采訪時說,平時主動找過來的藥企,他都會建議去找相熟的CRO企業(yè)去采購,只有那里才訂得上貨。


孫強在等自己的猴長大?!拔以?019年預見到實驗猴短缺的問題,等到2020年底,每況愈下,我發(fā)現(xiàn)只能自救了。于是我開始用現(xiàn)有的猴子進行繁殖,現(xiàn)在每年大概可以繁殖出100只左右小猴子。但是2020年繁育的小猴子要等到2023年底才能用于實驗?!睂O強尚不能解決眼下的緊缺,更別提其他沒有提前做準備的科研人員。


因此也無怪乎有觀點認為:囤積大量猴子的CRO上市公司,是猴價上漲、供應短缺的推手。


孫強認為,如果大企業(yè)能夠用長遠的眼光看待行業(yè),在收購或注資猴場后,進一步提升繁育規(guī)模和管理水平,那有望擴大實驗猴總量,緩解行業(yè)緊張。否則,隨著實驗猴資源愈發(fā)減少,產(chǎn)業(yè)端各方“自給自足”,無疑是重回“小農(nóng)經(jīng)濟時代“。


關鍵在于,CRO會怎么想。


誰來解救猴子?


孫強在采訪中提到,5年內(nèi),實驗猴的短缺問題是無法解決的。那5年后呢?


如何讓實驗猴產(chǎn)業(yè)形成正向循環(huán)成為業(yè)內(nèi)的難題。


在與下游的企業(yè)溝通中,孫強發(fā)現(xiàn),“他們留種猴的欲望不大”。


“留種”對企業(yè)來說是成本、是消耗品。雖然生物藥不能保證“唯快”,但一些看起來不必要的等待總是漫長的,等一只猴子需要6年的時間,6年前猴價比天高,6年后如何,誰又知道?


打個比方說,一只猴子價值10萬元,但當它接軌CRO企業(yè),真正的成為一只實驗猴,估值就不只是10萬元了。另一方面,CRO企業(yè)也不太能將猴子擱置留種。猴子本身為了實驗,實驗不做了,只留猴子,對CRO企業(yè)來說也不現(xiàn)實。


現(xiàn)實是殘酷的,孫強依然相信,實驗猴產(chǎn)業(yè)有強大的吸引力,能夠驅(qū)動具備戰(zhàn)略眼光的人愿意投入時間和成本,慢慢去規(guī)范行業(yè)。業(yè)內(nèi)人士介紹,在價格尚佳的情況下,兩年出欄的成本為6000元,對比20萬的市價,實驗猴是一筆暴利的生意。


如果市場朝著糟糕的方向發(fā)展,政策扶持會是一種更好的方式嗎?


孫強提到,上個世紀50年代,美國與前蘇聯(lián)的冷戰(zhàn)中已提到布局靈長類動物實驗中心,將猴子作為戰(zhàn)備資源,提早的占據(jù)了東南亞市場?,F(xiàn)今美國擁有7個靈長類動物實驗中心,存欄量遠超中國,而其在供應方面,主要以政府投入為主,支持非商業(yè)的科研需求。


對國內(nèi)研究所來說,一個項目的投入可能只是幾十萬到幾千萬,與CRO企業(yè)無法比肩。搶猴子已經(jīng)很難,CRO瓜分之后,更PK不過了。


國內(nèi)至今還沒有類似的政策。孫強認為,產(chǎn)業(yè)的事情交給“無形的手”,但至少在科研、基礎研究領域,需要政策這只有形的手給予一定的支持和保障。


“有形的手”不僅會調(diào)節(jié)供給,也會調(diào)節(jié)需求。


近年來,CRO企業(yè)遍地開花,布局PD-1、CAR-T的藥企前赴后繼,最后有幾家能成呢?恐怕盈利的是少數(shù),多數(shù)只是吹大的泡沫。2021年7月初,《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》征求意見稿公布,這一文件也被市場解讀為對國內(nèi)創(chuàng)新藥靶點扎堆、“Me-too”泛濫等“偽創(chuàng)新”的重挫。


到下一階段,當醫(yī)藥行業(yè)泡沫擠出,需求量隨之下降時,實驗猴的價格可能要面臨回落。實驗猴產(chǎn)業(yè)的市場反應是否會再次滯后,而被困在“時間”里?


誰能“拯救”猴子,是CRO企業(yè)嗎?


文章來源:財健道 ,作者張羽岐 吳妮