冷清的ASCO，退潮的創(chuàng)新藥

舊夢 秘叢叢丨撰文

又一丨編輯

今年6月，坐落在美國芝加哥密歇根湖畔的麥考密克展覽中心（McCormick Place），正如火如荼地開著一年一度的ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)）年會(huì)。

但和往年這場“腫瘤新藥狂歡”不一樣的是，即使官方再怎么強(qiáng)調(diào)“3萬人火爆參會(huì)”，今年的現(xiàn)場參會(huì)者普遍都感到一絲“涼意”。

“不同于往年I/O帶來的各種新興療法和驚艷的數(shù)據(jù)，這次革命性的療法和數(shù)據(jù)很難看到。”一位與會(huì)的研發(fā)人員感嘆道。

新冠是一方面?！跋啾扔谝郧?，今年ASCO線上會(huì)議多了，現(xiàn)場參會(huì)少了，討論的氣氛也少了?！币晃魂P(guān)注醫(yī)學(xué)的博主談道。畢竟三年疫情之下，臨床和研發(fā)精力一部分被新冠相關(guān)的項(xiàng)目分走了?！耙部赡芎椭ゼ痈绲闹伟膊缓糜嘘P(guān)，這個(gè)地方兩周前剛發(fā)生一場2死8傷的槍擊案?！币灿型顿Y人調(diào)侃道。

然而，一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題是，美元加息周期之下，創(chuàng)新藥這種需要長期投資的領(lǐng)域在流動(dòng)性收緊之下遇上資金斷檔——美國標(biāo)普生物藥指數(shù)（XBI）從去年高點(diǎn)到今天最多跌下去60%，已經(jīng)跌回2017年的水平。

而另一邊，在前兩年免疫療法大放異彩之后，后面的新興療法里再難有看得見的“顛覆性”革命療效：雙抗基本都是1+1＜2，Protac還在概念驗(yàn)證階段，至于CGT和核酸類藥物，在產(chǎn)業(yè)化上還有“很長一段路”要走。

ASCO是創(chuàng)新藥企一年一度的大秀場，也是Biotech和藥企BD部門疊籌碼的一個(gè)好時(shí)機(jī)。這次ASCO年會(huì)上更新的數(shù)據(jù)都是一兩年前開的臨床，對(duì)于企業(yè)方來講，都還是一個(gè)好的自我展現(xiàn)機(jī)會(huì)。

而如今，在全球創(chuàng)新藥速度肉眼可見的退潮之下，舞臺(tái)還在，但觀眾已不復(fù)當(dāng)年。

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6月6日，一陣長達(dá)1分鐘多的掌聲打破了今年ASCO少有的冷清感，最后不得不由主持人舉手示意，紛紛起立鼓掌的觀眾才漸漸平靜。

一個(gè)久違的令人振奮的臨床數(shù)據(jù)（DESTINY-Breast04）剛剛被公布：阿斯利康和第一三共的重磅抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu，在治療HER 2低表達(dá)的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的3期臨床試驗(yàn)中，與化療相比，在HER2低表達(dá)（HER2-low）患者群體中將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%。

具體而言，在500多名HER2-low患者中，接受Enhertu的患者的腫瘤在大約10個(gè)月內(nèi)沒有生長，而接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者僅5個(gè)多月。該藥物組患者的總生存期約兩年，明顯高于化療組的16個(gè)月左右。

有分析師稱Enhertu是乳腺癌患者的“福音”，有科研人員則表示：“如果能研發(fā)出這樣的藥出來，真是此生無憾了?！?/span>按照這些臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，另一位證券分析師在一份報(bào)告中預(yù)測，到2030年，僅依靠HER2-low患者，Enhertu的銷售額就可能達(dá)到46億美元。

而目前Enhertu在美國獲批用于既往接受過抗HER 2治療方案的HER 2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，如今在最新數(shù)據(jù)的證明下，該藥的患者群體將一進(jìn)步擴(kuò)大。

對(duì)于其他致力于HER2抗體的藥企來說，Enhertu的最新數(shù)據(jù)可能會(huì)引領(lǐng)一個(gè)新的機(jī)會(huì)?！叭绻@些數(shù)據(jù)得到證實(shí)，并且得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，那么這將改變我們對(duì)乳腺癌患者分期、分類和篩查的看法，這太神奇了?！?/span>

“其實(shí)說的激進(jìn)一點(diǎn)，其它HER2靶點(diǎn)的藥基本沒有必要做下去了，下一代品種要擊敗它有一段比較大的距離。并且，更重要的是，HER 2是一個(gè)非常大的靶點(diǎn)，很多癌癥都是可以用到的，所以這個(gè)門檻提得很高?！绷硪晃欢?jí)市場投資機(jī)構(gòu)的分析師評(píng)價(jià)道。

也許正是阿斯利康和第一三共的這個(gè)DESTINY-Breast04研究過于亮眼，更顯得這一屆其他角色暗淡無光。

國盛一份研報(bào)盤點(diǎn)了這一屆ASCO上一些創(chuàng)新技術(shù)的研究，但多數(shù)都是停留在概念驗(yàn)證階段，基本沒有2018年的CAR-T、2020年的Tigit、2021年的雙抗和PD-1那般具有顛覆性的結(jié)果。

這一屆ASCO，國內(nèi)前赴后繼的玩家們再創(chuàng)新高，超過50家藥企近240項(xiàng)研究趕赴芝加哥向全世界腫瘤圈的人士去展示自己。除了君實(shí)的首創(chuàng)新藥BTLA抑制劑、國內(nèi)第一款TCR-T香雪制藥、以及同宜藥業(yè)兩款雙配體偶聯(lián)藥等，能稱得上有一些突破意義。剩下的，基本都是炒冷飯，以及圍繞既有產(chǎn)品“擠牙膏似的創(chuàng)新”。大部分都已經(jīng)”審美疲勞”。但即使是這些，也得需要后續(xù)的數(shù)據(jù)繼續(xù)驗(yàn)證。

“象征著下一代治療技術(shù)的細(xì)胞治療，傳奇很早就有了數(shù)據(jù)，這次亮相也只是二期數(shù)據(jù)，后面的Car-T企業(yè)，即使再怎么往前去推，仍然需要大把的時(shí)間。至于基因治療，目前還是在解決一些很小范圍的適應(yīng)癥，還沒觸及有影響力的大適應(yīng)癥?！?/span>

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6月5號(hào)，羅氏關(guān)于其Tigit抑制劑tiragolumab的研究SKYSCRAPER-02（聯(lián)合PD-L1和化療針對(duì)ES-SCLC的生存改善有效性研究）完整數(shù)據(jù)，終究還是完整地和大家見了面。結(jié)果顯示，無論是由 397 名患者，還是由 490 名患者組成的完整分析集，這項(xiàng)試驗(yàn)的PFS或OS都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

今年3月和5月，羅氏分別宣布了該抑制劑針對(duì)ES-SCLC和NSCLC的治療上均以失敗告終，而此次ASCO細(xì)節(jié)公開之后，羅氏也表態(tài)將繼續(xù)圍繞SCLC的其他生物標(biāo)志物的壓阻進(jìn)行分析其潛在的獲益性。

而值得一提的是，在羅氏Tigit折戟之后，同樣重倉壓住Tigit抑制劑的百濟(jì)神州，這一次帶上ASCO舞臺(tái)亮相的，并沒有關(guān)于Tigit的任何一項(xiàng)研究，盡管它已經(jīng)做到了III期。而根據(jù)一份網(wǎng)絡(luò)流傳的紀(jì)要顯示：百濟(jì)對(duì)Tigit的獲批仍有信心，公司對(duì)其定位并沒有改變。

除了羅氏，在這次舉行的ASCO大會(huì)上，不少biotech一邊公布最新臨床研究數(shù)據(jù)，一邊迎頭撞上股價(jià)的重錘。

實(shí)際上，很多公布的數(shù)據(jù)并非有多差，只是和原來的預(yù)期有些距離，比如Iovance的TIL療法、MiratiTherapeutics的KRAS G12C抑制劑、Springworks 的γ分泌酶抑制劑Nirogacestat。

作為輝瑞的三大現(xiàn)金流產(chǎn)品之一、早在八年前便上市的乳腺癌神藥愛博新（哌柏西利），此次ASCO年會(huì)上披露了一項(xiàng)針對(duì)HR陽性、HER 2陰性的乳腺癌患者OS中位隨訪研究，數(shù)據(jù)顯示愛博新聯(lián)合來曲唑，相比于來曲唑單藥，并沒有顯示有效的優(yōu)勢。

愛博新是最早上市的CDK4/6抑制劑，先發(fā)優(yōu)勢讓輝瑞每年在這個(gè)產(chǎn)品上錄得超過50億美元營收，而面對(duì)諾華和禮來兩位“后來者”，輝瑞的CDK4/6是唯一一個(gè)在III期臨床里沒有陽性數(shù)據(jù)的CDK4/6藥物，此次ASCO上的數(shù)據(jù)披露，無疑是吹響了其敗軍的號(hào)角。

吉利德在丙肝藥市場逐漸收縮之際，高調(diào)進(jìn)軍腫瘤領(lǐng)域，先是在2017年大手筆買下KitePharma，拿到其核心產(chǎn)品Car-T（Yescart），后來于2020年3月以49億美元拿下癌癥生物技術(shù)公司Forty Seven，9月份緊跟著又以210億美元的天價(jià)收購Immunomedics，拿到其重磅Trop-2 ADC產(chǎn)品Trodelvy。

然而，這次的ASCO對(duì)于Trodelvy這樣一個(gè)花天價(jià)引進(jìn)的項(xiàng)目來講，卻成了一個(gè)證偽的機(jī)會(huì)：在III期TROPiCS-02 研究中，Trop-2 ADC相對(duì)于化療，針對(duì)HR+/HER2-乳腺癌患者的中位PFS只改善了1.5個(gè)月（5.5 VS 4個(gè)月）。這種“改善”很難言有什么“巨大的臨床價(jià)值”。

自媒體小妖的閨蜜圈曾提到了一個(gè)觀點(diǎn)：臨床失敗的意義，在于成功排除了一條錯(cuò)誤的路。這種意義對(duì)于國內(nèi)接近100%臨床成功率、以及動(dòng)輒一個(gè)臨床做二十年（只能成功，不成功就拖著）的大背景下，短時(shí)間很難讓人接受。

而這次ASCO，上面各種臨床失敗的消息，也算是對(duì)國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一個(gè)警醒——做創(chuàng)新藥，真的是九死一生。

當(dāng)然，對(duì)于剛起步的中國創(chuàng)新藥企，要真的能夠坦然在ASCO上討論自己失敗臨床，或許還差一個(gè)好的創(chuàng)新藥支付環(huán)境。

-03-

老有人說，國內(nèi)的創(chuàng)新藥行業(yè)，低垂的果實(shí)已經(jīng)被摘完，目前企業(yè)只能去爬得更高、攀上更陡的地方去做研發(fā)。

但其實(shí)，低垂的果實(shí)一直都在，過去在，現(xiàn)在在，將來也會(huì)有。只是，如今，低垂的果實(shí)沒人吃罷了。

前不久，NMPA發(fā)布中國藥品審批報(bào)告，中國境內(nèi)創(chuàng)新藥注冊申請(qǐng)受理達(dá)1886件，同比增長76.1%，再創(chuàng)新高。前一年美國的申請(qǐng)才861件。2020年中國醫(yī)療GDP1.84萬億美元，而創(chuàng)新藥注冊數(shù)量是美國（同期醫(yī)療GDP4.18萬億美元）的兩倍以上。創(chuàng)新藥都快用來當(dāng)飯吃了。

△近年中國創(chuàng)新藥布局情況

來源：頭豹研究院

這些大量被批評(píng)“同質(zhì)化”的產(chǎn)品，并沒有被大量“集中銷毀”，而是平均分布在隨著這一波浪潮崛起的大中小型創(chuàng)新藥企業(yè)的管線之中。創(chuàng)新藥研發(fā)沒有退出機(jī)制，現(xiàn)在對(duì)于這些“低垂的果實(shí)”，制藥公司要權(quán)衡的一個(gè)問題是：在當(dāng)前的一個(gè)競爭和支付環(huán)境之下，需要多久才能收回繼續(xù)開發(fā)下的去成本？

誠然，在之前一片荒蕪的情況之下，需要用“低門檻+高刺激”猛踩油門般的政策去拉動(dòng)一個(gè)產(chǎn)業(yè)的崛起。過去中國的制藥公司連低垂的果實(shí)都摘不到，后來政策配合產(chǎn)業(yè)，喊來了一批歸國創(chuàng)業(yè)者，又拉來大量資本抬轎子，這其中又有大量CRO公司煽風(fēng)點(diǎn)火，才引來一眾過來搶著摘低垂果實(shí)的人。

只是如今，支付方的壓力使得這批“低垂的果實(shí)”沒有以前香，于是現(xiàn)在大量創(chuàng)新藥資產(chǎn)一度成為二級(jí)市場上的過街老鼠。

當(dāng)初鼓勵(lì)的是頂層設(shè)計(jì)，現(xiàn)在約束的還是頂層設(shè)計(jì)，但到底是醫(yī)?？硟r(jià)大幅壓縮了創(chuàng)新藥市場空間，還是低垂的果實(shí)摘得人太多了導(dǎo)致“沒那么稀有了”，這是一個(gè)雞生蛋蛋生雞的問題。

問題的關(guān)鍵在于，中國的藥企如果只會(huì)摘低處的果實(shí)，能不能行？

答案當(dāng)然顯而易見。即使再怎么冷清，ASCO也是一個(gè)真正的戰(zhàn)場，這里不僅僅有真刀真槍的比拼（和一線療法頭對(duì)頭），還有來自別人技術(shù)壓制下的降維打擊（8201吊打一堆抗HER2藥物），更有血淋淋的死亡（臨床失?。?，中國的藥企這么拼命地往ASCO上擠，肯定不是為了展現(xiàn)自己的“me too”能力有多強(qiáng)。

只是，目前革命性的新藥研發(fā)，少了一個(gè)良好的政策預(yù)期。

畢竟，如果有哪怕百分之一的可能性，誰不希望去摘到光照足、肉質(zhì)緊的頂上的果實(shí)呢？

文章來源：深藍(lán)觀