中國創(chuàng)新藥能否在PROTAC領(lǐng)域“彎道超車”

自2015年深化醫(yī)療改革以來,中國創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)歷了從仿制藥轉(zhuǎn)向真正做創(chuàng)新藥的發(fā)展過程,中美的創(chuàng)新藥差距也正在逐漸縮小。但由于老牌跨國藥企利用先發(fā)優(yōu)勢,在各大關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域布下專利壁壘,中國創(chuàng)新藥始終慢人一步。


PROTAC的概念最早是在2001年被提出,被認為是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的革命性技術(shù),開辟了一個全新的小分子藥物領(lǐng)域,但直到2019年第一款PROTAC藥物才進入臨床,目前全球沒有PROTAC藥物上市。今年1月30日,國家九部門聯(lián)合發(fā)布《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》,將包括PROTAC技術(shù)在內(nèi)的前沿核心技術(shù)和藥物納入其中,從政策層面給予支持。


而中國藥企在PROTAC創(chuàng)新藥領(lǐng)域的研發(fā)并未落后太多,包括藥明康德在內(nèi)的多家藥企早已布局,目前已有多款創(chuàng)新藥進入臨床,PROTAC或?qū)⒊蔀橹袊幤髮崿F(xiàn)“彎道超車”的關(guān)鍵。

1

PROTAC:革命性技術(shù)

近年來,單抗、雙抗、ADC等關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)和突破,讓大分子藥物成為創(chuàng)新藥研發(fā)的熱點,小分子藥物由于難以解決靶點不可成藥和耐藥性的難題,發(fā)展受到限制。


PROTAC技術(shù)的出現(xiàn),讓小分子藥物再度成為研發(fā)的熱點,小分子藥物的競爭格局或?qū)⒂瓉砀锩缘母淖?,其背后的市場價值高達萬億。


PROTAC,即蛋白降解靶向嵌合體,由三部分組成:靶點蛋白配體,E3連接酶配體,以及中間通過合適的連接體(linker)連接。PROTAC將具有蛋白降解作用的泛素E3連接酶募集至靶蛋白表面,利用人體自身的天然蛋白處理系統(tǒng)(泛素-蛋白酶體系統(tǒng))選擇性、有效地降解和清除致病蛋白。


微信圖片_20220614145402.png

PROTAC工作原理 來源:海創(chuàng)藥業(yè)招股書


與傳統(tǒng)小分子藥物相比,PROTAC的優(yōu)勢包括:



1
高選擇性、高活性


由于PROTAC 分子降解蛋白后能被循環(huán)利用因此催化活性大大提高,通常小分子抑制劑抑制活性IC50在nmol級,而PROTAC分子DC50能達到單位數(shù)的nmol級甚至pmol級。因此,PROTAC藥物只需很低的劑量就可以有更好、更長久的藥效。

2
靶點更多


與傳統(tǒng)小分子或抗體局限于單個可識別的活性位點不同,PROTAC靶向蛋白質(zhì)降解可以通過靶蛋白表面上的任何結(jié)合位點介導(dǎo),更容易開發(fā)簡單有效和選擇性高的配體,作用于一些傳統(tǒng)意義上的不可成藥的靶點。


3
克服耐藥性


傳統(tǒng)小分子抑制劑產(chǎn)生耐藥性的常見原因是發(fā)生了靶蛋白的代償性增加或突變。PROTAC分子通過降解靶蛋白,完全消除其功能,可以解決小分子抑制劑常出現(xiàn)的耐藥性問題。

2019年,Arvinas研發(fā)的ARV-110獲得FDA快速通道批準(zhǔn),成為全球首個進入臨床試驗的PROTAC藥物,并在臨床試驗中持續(xù)顯示抗腫瘤活性和患者獲益證據(jù),PROTAC藥物研發(fā)正式進入了臨床轉(zhuǎn)化時代。


隨著ARV-110、ARV-471等一系列PROTAC藥物臨床數(shù)據(jù)的披露,PROTAC藥物的有效性和安全性得到了人體上的驗證,這一可能重塑小分子藥物格局的革命性技術(shù)迅速引來資本市場關(guān)注。據(jù)不完全統(tǒng)計,2021年全球范圍內(nèi),蛋白降解療法(含PROTAC、分子膠、LYTAC等技術(shù))相關(guān)的融資事件共有33起,融資總額約379億元。


從小分子靶向藥到單抗、雙抗、ADC藥物,再到核酸藥物、細胞療法,誰能率先掌握最新技術(shù),就能引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展。盡管Arvinas產(chǎn)品率先進入臨床II期,但領(lǐng)先并不明顯,隨著國內(nèi)外大藥企紛紛加速布局PROTAC技術(shù),誰能拔得頭籌,猶未可知。


2

國產(chǎn)PROTAC:已在第一梯隊

由于PROTAC技術(shù)理論提出時間較晚,領(lǐng)頭羊Arvinas成立僅9年,首款PROTAC藥物進入臨床僅3年,相較于抑制劑、抗體、細胞療法等領(lǐng)域,國內(nèi)與國外在PROTAC領(lǐng)域的差距算是最小的。


據(jù)統(tǒng)計,目前進入臨床試驗階段PROTAC藥物約有19個,國產(chǎn)PROTAC占有7個。其中珃諾生物的RNK05047已經(jīng)推進至臨床I/II期,與Arvinas處于同一階段。


其他國內(nèi)布局PROTAC技術(shù)的藥企超過20家,擁有臨床在研產(chǎn)品的有6家,分別是珃諾生物、海思科、開拓藥業(yè)、百濟神州、冰洲石生物、海創(chuàng)藥業(yè)。


海思科對PROTAC技術(shù)的探索已超過三年,至今已布局超過10個早期項目,提交專利30余項。其研發(fā)的HSK29116是一款靶向BTK的口服PROTAC小分子抗腫瘤藥物,2021年4月獲批臨床,是國內(nèi)第一款提交臨床申報的PROTAC藥物。


開拓藥業(yè)的GT20029是國內(nèi)第二款獲批臨床的PROTAC藥物,于2021年4月和7月分別獲國家藥監(jiān)局和美國FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗,用于雄激素性脫發(fā)和痤瘡的治療。


百濟神州的BGB-16673同樣也是一款靶向BTK的蛋白降解劑,是百濟神州首個基于其蛋白降解CDAC技術(shù)平臺開發(fā)且進入臨床階段的產(chǎn)品。臨床前模型顯示,BGB-16673能克服C481S耐藥,有望突破患者對澤布替尼和其他BTK抑制劑耐藥性的問題。


冰洲石生物是一家專注于利用人工智能從事新藥研發(fā)的Biotech,目前已有兩款PROTAC藥物進入臨床。其中AC0682是首波利用AI算法平臺研發(fā)并臨床試驗的ROTAC藥物,冰洲石生物利用AI算法能夠快速識別出潛在的臨床候選藥物,縮短臨床前研發(fā)時間,尤其是類似PROTAC的復(fù)雜化合物。


微信圖片_20220614145408.png

冰洲石Pipeline 來源:冰洲石生物官網(wǎng)

海創(chuàng)藥業(yè)是國內(nèi)較早進行PROTAC技術(shù)研發(fā)的企業(yè),其HP518與Arvinas的ARV-110類似,靶向難以成藥的AR剪切突變體以治療耐藥性前列腺癌,目前這一領(lǐng)域存在極大未滿足的臨床需求。


除了創(chuàng)新藥企,藥明康德、康龍化成、美迪西等CRO公司也在加大PRAOTC技術(shù)的布局。


其中藥明康德早在2014年就布局了全球領(lǐng)先的PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)和測試平臺,通過這一技術(shù)平臺為全球眾多的Biotech賦能。據(jù)悉,進入臨床的PROTAC分子,50%與藥明康德合作,其中就包括領(lǐng)頭羊Arvinas。


從目前在研的PROTAC管線來看,無論是管線數(shù)量、質(zhì)量、臨床進度、還是技術(shù)實力,國內(nèi)企業(yè)在PROTAC領(lǐng)域都有與國外企業(yè)一較高下的實力。


當(dāng)然,我們也要清醒的認識到,對PROTAC藥物的開發(fā)才剛剛開始,除腫瘤外,還有更多治療其他疾病的潛力有待探索,要想在這場全新的技術(shù)革命中取得先機,還需要更多的企業(yè)和資本參與。


3

風(fēng)口之下:機遇與挑戰(zhàn)并存

在革命性的技術(shù)面前,資本表現(xiàn)得比藥企更積極。


Arvinas于2018年在美國納斯達克上市后,在尚無產(chǎn)品上市的情況下,市值一度超過200億元。


2018-2021年全球PROTAC融資額超過40億美元,合作投入超過125億美元。2021年新增的投資超過了前三年總和的60%。國內(nèi)的高瓴資本、紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承、凱泰資本等均參與了探究PROTAC技術(shù)的相關(guān)公司融資。


在此背景下,2021年,除上市公司外,國內(nèi)有超13家PROTAC相關(guān)企業(yè)完成了數(shù)千萬至億元融資。


在資本的加持下,PROTAC迎來研發(fā)熱潮,但與ADC、單抗等技術(shù)相比,PROTAC技術(shù)并不算成熟,還面臨著諸多問題和挑戰(zhàn)。



1
脫靶毒性


PROTAC能徹底降解靶點蛋白質(zhì),從而抑制靶點蛋白的所有功能,但有可能誤傷正常蛋白,脫靶效應(yīng)和毒性是人們對PROTAC技術(shù)安全性最大的擔(dān)憂。



2
細胞通透性、口服生物利用度


傳統(tǒng)小分子藥物分子量小于500道爾頓,但PROTAC藥物的分子量在700—1100道爾頓左右,導(dǎo)致絕大多數(shù) PROTAC 分子具有溶解度差,滲透性差,吸收差,口服生物利用度低等缺點。



3
分子穩(wěn)定性


PROTAC 分子比傳統(tǒng)小分子藥物更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致更多的潛在代謝位點,進而有代謝穩(wěn)定性差的缺點。



4
連接體(linker)的選擇


連接體的長度以及結(jié)合位置都會影響到PROTAC的降解能力,目前連接體的選擇仍然以經(jīng)驗為主,如何合理地設(shè)計PROTAC分子目前仍缺乏相應(yīng)的理論基礎(chǔ)指導(dǎo)。


除此之外,是否存在新的耐藥性、E3泛素連接酶較少等問題,都是PROTAC研發(fā)所必須面臨問題。


微信圖片_20220614145415.png

PROTAC技術(shù)20年發(fā)展歷程 來源:Arvinas公司官網(wǎng)

創(chuàng)新藥研發(fā)就是要去解決問題、探索未知,同時也伴隨著失敗的風(fēng)險,最終的成功都是建立在對一次次失敗的總結(jié)基礎(chǔ)上。因此,中國創(chuàng)新藥要想在PROTAC領(lǐng)域趕超國外,人才、資金、政策缺一不可。


— 結(jié)語  

回顧生物醫(yī)藥發(fā)展歷史長河,新概念、新技術(shù)的出現(xiàn),不僅為治愈疾病、延長人類壽命提供新的方法,也能極大推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。面對PROTAC技術(shù)帶來的新機遇,中國創(chuàng)新藥正在迎頭趕上。


參考資料:
1.海創(chuàng)藥業(yè)招股書,官網(wǎng)

2.《靶向蛋白質(zhì)降解劑研發(fā)最新進展:數(shù)十款已邁入臨床!多家中國藥企布局》,博藥,2022-05-27

3. 《高瓴指明下一個爆款方向:靶向蛋白降解》,都市熱報,2022-04-23

4.《PROTAC的過去、現(xiàn)在與未來:希望之光還是空頭支票?》,億歐網(wǎng),2022-05-30

文章來源:同寫意