抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是藥物發(fā)展史上充分展現(xiàn)人類智慧的杰作，其基本設計思路是將抗體與細胞毒性藥物通過連接子進行偶聯(lián)，從而同時發(fā)揮抗體的高度特異性與細胞毒性藥物對腫瘤細胞的高殺傷性。
如果追溯歷史，ADC其實并不是新生事物。早在20世紀初，諾貝爾醫(yī)學獎獲得者德國科學家保羅·埃爾利希，就已經提出了ADC的概念，但是受限于當時落后的技術條件，ADC長期停留在概念階段。
以2013年羅氏的恩美曲妥珠單抗(T-DM1)在美國上市為標志性事件，ADC藥物真正的技術成熟和取得商業(yè)化成功，距離埃爾利希首次提出ADC藥物的概念，已經過去了近一百年，但是近年來ADC藥物不斷地取得超乎預期的臨床成功，使得ADC成為創(chuàng)新藥產業(yè)里炙手可熱的細分領域。
2020年1月，T-DM1獲得NMPA批準在中國上市，開啟了中國ADC藥物元年，此后陸續(xù)有武田制藥的注射用維布妥昔單抗，以及中國企業(yè)榮昌生物的維迪西妥單抗(RC48)在中國獲批上市。
2022年4月24日，阿斯利康&第一三共聯(lián)合開發(fā)的德喜曲妥珠單抗(DS8201)在中國的上市申請，被NMPA授予優(yōu)先審批資格，意味著這款全球ADC領域的明星藥物，距離在中國上市只是時間問題。
短短兩年多的時間，中國ADC藥物市場，以異乎尋常的速度，從一片空白發(fā)展到幾乎聚齊該領域的全球主要玩家。
可以預見，在未來幾年，中國ADC藥物市場將上演一場群雄逐鹿的大戲，那么，目前已上市的各家藥物有怎樣的優(yōu)劣勢？各家廠商又會基于自身的特點，推出怎樣的商業(yè)策略與競爭對手博弈？
01 羅氏T-DM1: 英雄遲暮，難續(xù)輝煌
如果要選最近10年最有代表性的ADC藥物，那無疑是羅氏的T-DM1，其無論是上市時間，還是商業(yè)化的成功程度，都遙遙領先于絕大多數(shù)同類競品。
T-DM1由羅氏旗下的基因泰克開發(fā)，是由羅氏的另一款重磅藥物曲妥珠單抗（HER2單抗）和細胞毒藥物emtansine（DM1）偶聯(lián)之后組成的抗體偶聯(lián)藥物。
T-DM1于2013年獲美國FDA批準上市，當時獲批適應癥為：單藥或聯(lián)合治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者。彼時羅氏推出T-DM1，主要為了作為曲妥珠單抗的補充和升級，鞏固自身在HER2陽性乳腺癌領域的霸主地位。
上市以來，T-DM1取得了巨大的商業(yè)成功，其2018年的全球銷售額就已突破10億美元，2021年的全球銷售額突破20億美元，是現(xiàn)代藥物史上的重磅炸彈級別的產品。
2020年1月，羅氏這款重磅藥物在中國獲批上市，適應癥為接受紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。
2021年6月，T-DM1在國內獲批第二項適應癥，為單藥治療接受了紫杉烷類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性、不可切除局部晚期或轉移性乳腺癌患者。
雖然率先上市，但是T-DM1可能難以在中國市場續(xù)寫其過往的輝煌。
作為上市接近10年的藥物，T-DM1的結構設計已經明顯落后，甚至行業(yè)內已經將T-DM1歸類為“上一代ADC藥物”。
T-DM1的細胞毒有效載荷DM1，是抗微管藥物美坦辛衍生物。根據相關報道，DM1的細胞毒作用為普通化療的數(shù)百倍，比拓撲異構酶Ⅰ抑制劑強10-100倍。
為了規(guī)避這種細胞毒素在胞外可能帶來的全身藥物毒性，T-DM1采用了穩(wěn)定的不可裂解硫醚連接子，避免DM1的過早釋放。
但是這種不可裂解的連接子設計，其缺點也顯而易見，ADC藥物分子中的細胞毒素需要抗體蛋白質降解后才能釋放，因此毒素的釋放效率較低。同時，由于釋放出的DM1具有極性，無法穿過細胞的疏水性脂質生物膜進入相鄰的細胞，使得T-DM1不具備新一代ADC藥物的“旁觀者效應”，無法殺傷靶細胞周圍的腫瘤細胞，這在很大程度上影響了治療效果，尤其是對HER2低表達或表達不均一的腫瘤。
鑒于以上原因，T-DM1在全球范圍的銷售總額雖然還在增長，但是增速已經大幅放緩，業(yè)界預測，近幾年內T-DM1的全球銷售額大概率會開始下降。
此外，藥物可及性也是T-DM1在中國市場取得成功的一大障礙。
T-DM1在中國上市兩個規(guī)格，上市初定價分別為19282元/100mg，27633元/160mg，以一個普通成人患者(60kg)為例，該藥品年治療費用達到65萬元，即使在援助贈藥后，年治療費用依然高達32.8萬元。
過高的定價極大影響了T-DM1在中國市場的推廣，相關數(shù)據顯示，T-DM1自2020年在中國上市后，在樣本醫(yī)院的銷售金額只有數(shù)千萬人民幣。
2022年，羅氏主動下調了T-DM1在中國區(qū)的銷售價格，降幅在50%左右，但是離進入醫(yī)保仍然有不小的差距。
總體來說，T-DM1沒有利用率先上市的2年多時間在中國市場構筑足夠的先發(fā)優(yōu)勢，這或許是維護全球價格體系的需要，但是療效更好的競品距離在中國上市不遠了，留給T-DM1的時間已經不多。
除非在競爭策略上做出更靈活的調整，否則對T-DM1在中國市場的表現(xiàn)難以持有太高的期待。
近年來，全球ADC藥物研發(fā)和投資熱度不斷升級，除了T-DM1巨大的商業(yè)成功作為榜樣之外，DS8201讓人振奮和驚艷的的前期研究數(shù)據，也是最大的推動力之一。
DS8201是由日本百年藥企第一三共最初研發(fā)的新一代ADC藥物，其抗體部分采用與T-DM1同樣的曲妥珠單抗，但是連接子采用了可裂解設計，其釋放的細胞毒素DxD能穿過細胞膜進入相鄰的細胞，因此具有“旁觀者效應”。
阿斯利康于2019年斥資69億美元，從第一三共手中拿下DS8201全球開發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議，
2019年，阿斯利康&第一三共公布DS8201的DESTINY-Breast01研究數(shù)據，優(yōu)異的結果使得DS8201在業(yè)界一飛沖天，成為當年的明星分子之一。
DESTINY-Breast01是一項單臂、開放、全球多中心Ⅱ期臨床研究，評估了DS-8201（5.4 mg/kg）作為單藥療法治療HER2陽性、轉移性乳腺癌患者的安全性和有效性。
在184例接受推薦劑量（5.4mg/kg）的患者中，ORR為60.9%，其中，6.0%患者完全緩解，54.9%患者達到部分緩解。
基于DESTINY-Breast01的研究數(shù)據，FDA于2019年批準DS8201用于HER2陽性乳腺癌的后線治療。
2021年9月的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）上，DS8102披露了重量級臨床研究DESTINY-Breast03的數(shù)據。
DESTINY-Breast03是首個頭對頭對比ADC藥物的臨床研究，是一場面對面的打擂臺，攻擂方是DS8201，守擂方是羅氏已上市數(shù)年的T-DM1，二者用于HER2陽性的晚期乳腺癌二線治療對比。
研究結果顯示，DS8201組與T-DM1組相比，研究者評估的中位無進展生存期分別為25.1個月vs 7.2個月，ORR分別為79.7% vs 34.2%，后起之秀DS8201完勝老大哥T-DM1。
基于該結果，F(xiàn)DA批準了DS8201用于乳腺癌的二線治療適應癥，直接改寫了乳腺癌臨床治療的格局。
2022年6月，在2022年ASCO年會上，阿斯利康公布了DS8201在HER2低表達人群的研究數(shù)據，在HER2陰性或者HER2低表達轉移性乳腺癌患者中，DS8201與化療相比，將疾病進展或死亡的風險降低了50%。
這項研究，打破了原有的HER2藥物對于HER2低表達的禁錮，甚至有望為乳腺癌臨床治療建立新的范式。
至此，DS8201在乳腺癌這個適應癥的治療上已經構筑了強大的競爭力，也使得業(yè)界對于DS8201在中國上市頗為期待。
如果僅以療效作為衡量標準，DS8201相對于包括T-DM1的同類藥物在內，確實在前期研究數(shù)據上擁有不小的優(yōu)勢，但是其在中國市場的最終表現(xiàn)，也受到其他不確定性因素的影響。
首先是安全性問題。從已經公布的多項研究數(shù)據來看，DS8201的安全性存在一定的瑕疵。
在DS8201的大部分臨床研究中，觀測到3級以上不良反應和間質性肺炎的概率比較高，這是其他Her2-ADC藥物中不多見的。
比如在DS8201的一項代號為DS-Gastric-01的研究中，3級以上不良反應發(fā)生率高達85.6%，有12.8%的患者接受治療后發(fā)生間質性肺炎，并出現(xiàn)1例與間質性肺炎相關的死亡事件。
間質性肺炎是因為肺間質纖維化或者肺泡炎等導致的一種疾病,分為急性和慢性兩種,急性間質性肺炎如果治療不及時,致死率非常高。
對于這種現(xiàn)象，業(yè)界有分析認為，肺泡巨噬細胞富集組織蛋白酶B，這種酶對DS8201的連接子有裂解作用，可能導致小分子毒素提前釋放，進而導致肺毒性。
其次，還是藥物可及性問題，也就是DS8201的定價策略。
目前，DS8201在中國區(qū)的價格尚未公布，可查詢到的DS8201在國外售價是2652.5美元/100mg，這個價格和T-DM1在中國剛上市時的價格相當，一個成年人的平均年度治療費用在60萬左右。
如果DS8201在中國市場也秉持維護全球價格體系的策略，那么參考羅氏T-DM1的經驗，DS8201這款“神藥”在中國的最終市場表現(xiàn)也難言樂觀。
目前，全球范圍已經上市十幾款ADC藥物，其中唯一的一款由中國公司研發(fā)的，就是榮昌生物的維迪西妥單抗（商品名愛地希，研究代號RC48)，堪稱“國產之光”。
2021年6月9日，國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評審批程序，附條件批準榮昌生物的ADC藥物維迪西妥單抗(RC48)上市，用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。
RC48的獲批上市，不僅填補了當時全球HER2過表達胃癌患者后線治療的空白，也打破了我國ADC藥物領域無原創(chuàng)國產新藥的局面，是我國自主創(chuàng)新生物藥發(fā)展史上的一個里程碑。
2021年12月31日，RC48正式獲得NMPA批準的第二個適應癥，用于治療HER2表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌(UC)，成為全球首個靶向HER2治療UC的ADC藥物。
作為一款中國原研藥物，RC48沒有選擇簡單的“me-too”路線，相反，其在結構設計上有很大的創(chuàng)新性。
包括T-DM1和DS8201在內的大部分HER2-ADC藥物，抗體部分采用的都是上市多年的曲妥珠單抗，而RC48使用的是自主研發(fā)、經篩選優(yōu)化后的新型HER2單抗，其靶向HER2受體的表位與曲妥珠單抗存在不同，研究數(shù)據顯示出對Her2靶點更強的親和力和更高的細胞內吞作用，因此，這個新型單抗更加適合用于ADC藥物。
在連接子方面，RC48使用的是可降解的組織蛋白酶連接子，僅需一步水解就可迅速釋放出小分子毒素。
RC48使用毒素是高效的微管抑制劑MMAE，不僅能有效殺傷靶細胞，而且MMAE能穿過細胞膜進入相鄰細胞，從而具有較強的旁觀者效應，對HER2低表達、或HER2表達不均一的腫瘤也具有治療作用。
市場普遍擔心，DS8201進入中國市場之后，RC48會面臨很大的壓力，但是從RC48的適應癥布局來看，其采用了明顯的差異化競爭策略，目前在已布局的幾個適應癥上，RC48有不同程度的領先同類競品的優(yōu)勢、甚至是明顯優(yōu)勢。值得一提的是，RC48很早就在HER2低表達腫瘤布局，在目前已經批準的胃癌和尿路上皮癌適應癥中，已經包括了HER2低表達人群，使RC48成為全球第一個適用于HER2低表達腫瘤的靶向藥物。
WHO在2020年的數(shù)據顯示，膀胱癌是全球第10大癌種，年度新增病例數(shù)約57萬，其中尿路上皮癌（UC）的占比達到90%以上。
根據弗若斯特沙利文統(tǒng)計，全球尿路上皮癌治療藥物的市場預計在2030年將達到107億美元。
尿路上皮癌發(fā)生轉移或不能手術切除時，首選的治療方法是含鉑類藥物的化療方案，稱為一線治療。當患者一線標準治療失敗后，長期處于無藥可治的境地，從而嚴重影響患者生存期。
因此，在尿路上皮癌治療領域，存在嚴重未被滿足的臨床需求，而RC48目前已經顯示出具有顛覆尿路上皮癌臨床治療格局的潛力。
在已經完成的一項RC48用于治療HER2過表達轉移性或不可切除UC的II期RC48-C005 研究中，RC48顯示出持續(xù)強效的抗腫瘤作用，整體ORR為51.2%，PFS為6.9個月，中位OS為13.9個月，是目前對尿路上皮癌治療數(shù)據最好的ADC藥物。
基于優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，RC48用于治療HER2過表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌適應癥，先后獲得美國 FDA和中國NMPA授予的突破性療法認定。
在2022年美國ASCO年會上，榮昌生物發(fā)布了關于RC48治療尿路上皮癌的三項研究數(shù)據，無論是在單藥治療還是PD-1抗體聯(lián)合用藥方面，都顯示出優(yōu)異的療效，尤其是RC48和PD-1聯(lián)用的效果非常驚艷，數(shù)據發(fā)布之后，甚至引發(fā)榮昌生物股價大漲。
一項RC48聯(lián)合PD-1治療局部進展或轉移性尿路上皮癌患者的研究，顯示了RC48與PD-1具備良好的協(xié)同效應，整體ORR達到71.8%，顯著高于RC48或者PD-1單藥治療的效果，也高于目前所有ADC藥物用于尿路上皮癌的治療效果。
目前中美兩國的臨床指南，均將化療作為尿路上皮癌的一線治療。鑒于RC48在尿路上皮癌治療中的一系列優(yōu)異結果，未來RC48聯(lián)合PD-1單抗，有很大的希望改變尿路上皮癌的現(xiàn)有治療格局，成為尿路上皮癌治療的一線標準。
如同乳腺癌之于DS8201，RC48已經在尿路上皮癌治療領域奠定了自身的優(yōu)勢地位，目前還沒有看到有足夠挑戰(zhàn)力的競品。
胃癌為全球第5大癌種，2020年全球患者人數(shù)超過108 萬，其中中國約47.8萬例癌癥患者，占全球患者比例近44%，為國內第三大癌種。
此前很長一段時間，胃癌患者在多種HER2靶向藥治療中受益不明顯，包括羅氏的ADC藥物T-DM1在胃癌適應癥最終也沒有取得足夠滿意的療效。
RC48在胃癌適應癥中展示了卓越的療效，在其關鍵性臨床研究C008中，125例接受過≥2線治療的HER2 IHC2+/3+晚期胃癌患者接受RC48治療，研究結果顯示的客觀緩解率（ORR）為24.8%，中位PFS為4.1個月，中位總生存期（OS）達到7.9個月，且亞組分析顯示HER2 3+及2+患者均可獲得獲益。
目前DS8201也已經布局胃癌適應癥，根據阿斯利康公布的臨床研究DESTINY-Gastric01的數(shù)據，125位接受DS-8201治療的至少接受過兩種療法的晚期胃癌患者中，經確認的ORR為51%，PFS中位數(shù)為5.6個月。
雖然DS8201展示的ORR數(shù)據更高，但主要是因為在日本進行的研究與在中國進行的RC48胃癌研究有一定的差別。DS8201招募患者中，ECOG評分為0的比例為50%，而RC48入組患者76.8%評分為1。從腫瘤大小指標來看，RC48入組患者約有70%直徑超過5厘米，DS8201組該比例為50%。總體而言DS8201臨床試驗中患者基線水平普遍較高，因此目前還難以根據現(xiàn)有的研究數(shù)據，對DS8201和RC48在胃癌中的競爭力下最終結論。
但是目前RC48已經展示了優(yōu)于DS8201的安全性。
在DS8201的DS-Gastric-01的研究中，3級以上不良反應發(fā)生率高達85.6%，有12.8%的患者接受治療后發(fā)生間質性肺炎，并出現(xiàn)1例與間質性肺炎相關的死亡事件。
在RC48的C008研究中，顯示患者接受RC48治療后，3級以上不良反應發(fā)生率為56.8%，常見不良事件為白細胞計數(shù)降低、脫發(fā)、中性粒細胞計數(shù)降低等，以輕中度為主，臨床上基本可控，且無間質性肺炎發(fā)生。
鑒于RC48更高的安全性，其在治療線向前遷移和聯(lián)合用藥方面有更大的潛力，目前RC48聯(lián)合免疫療法的胃癌臨床試驗正在進行，入組病人包括一線及二線等患者。
客觀地說，DS8201在乳腺癌領域的先發(fā)優(yōu)勢很大。實際上，RC48沒有以傳統(tǒng)HER2陽性（現(xiàn)在定義為HER2高表達）乳腺癌作為臨床研究的重點，而是較早在HER2低表達乳腺癌布局，實現(xiàn)差異化。
根據弗若斯特沙利文報告，中國每年約33萬例新確診乳腺癌，預計 2030年將達到37萬例；其中HER2低表達（HER2 IHC 1+或HER2 IHC 2+/FISH-）的乳腺癌最為常見，約占新確診病例的50%。
目前RC48適用于HER2低表達乳腺癌已在中國進入III期注冊性臨床試驗，早期的研究結果顯示RC48在HER2低表達乳腺癌的ORR與DS8201相類似。
此外，RC48治療乳腺癌肝轉移也已進入III期臨床，并于2021年6 月獲得中國藥監(jiān)局的突破性療法認定。肝轉移是乳腺癌最常見的遠處轉移之一，約占所有轉移患者30%，這個細分適應癥也存在巨大的臨床需求，目前RC48在國內該適應癥的布局最為領先。
鑒于乳腺癌總體市場巨大，RC48還是有相當可觀的機會，尤其是在HER2低表達乳腺癌這一個比HER2高表達更大的市場，目前全球只有DS8201和RC48這兩個ADC藥物處于III期臨床試驗，兩者都值得期待。
作為國產藥物，RC48更加符合國情的定價，也是其未來推廣的一大優(yōu)勢。目前RC48已經成功被納入醫(yī)保支付范圍，每支（60mg）價格為3800元。
根據RC48的最新價格和平均用量計算，患者平均每年的治療費用為13.7萬元。如果按照70%的醫(yī)保報銷比例的話，患者每年的自付費用大約在4.1萬元，與進口產品年均30~60萬的治療費用，這個價格還是相當?shù)偷?，極大地減輕了患者的經濟壓力。
ADC藥物作為一種平臺型技術，發(fā)展?jié)摿薮螅鼛啄陣鴥却蟠笮⌒〉钠髽I(yè)競相布局，成為了創(chuàng)新藥產業(yè)中熱度極高的細分賽道。
截至2022年2月，中國處于臨床前和臨床試驗中的ADC管線總計153條，占全球ADC管線總數(shù)的36.86%。
還處于發(fā)展初期的中國創(chuàng)新藥產業(yè)，居然擁有如此眾多的ADC管線，該如何解讀？
一方面，說明必然存在跟風和投資過度；目前國內相當一部分在研HER2靶向ADC藥物，是以羅氏上市多年的ADC藥物T-DM1為藍本開發(fā)，是T-DM1的me too類型產品。
這就意味著這部分在研ADC管線還未上市就已經落后，其發(fā)展前景不容樂觀，此前就已經有某上市公司因臨床數(shù)據不達預期，砍掉進入臨床III期的ADC管線的案例。
另一方面，量變引發(fā)質變，在龐大的ADC研發(fā)大軍中，如果能依靠真正的源頭創(chuàng)新、做出有實質臨床獲益的ADC藥物，這部分企業(yè)必然將引領中國ADC藥物的崛起。
事實上，中國的ADC藥物研發(fā)公司，確實誕生了一些佼佼者，成功地在國際市場占有一席之地。
2021年，榮昌生物宣布與美國Seagen達成關于其ADC藥物RC48的授權協(xié)議，該項交易中，Seagen將支付2億美元首付款和最高24億美元里程碑付款，以及百分之十幾的銷售提成。
2022年5月，禮新醫(yī)藥與美國Turning Point公司達成與授權協(xié)議，Turning Point將向禮新醫(yī)藥支付2,500萬美元首付款以及最高10億美元里程碑付款，以獲取禮新醫(yī)藥的ADC藥物LM-302在授權地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權益。
同樣在2022年5月，科倫博泰與默沙東達成授權協(xié)議，將其一款ADC藥物授權給默沙東，科倫博泰將得到分兩次支付的供4700萬美元首付款以及不超過13.63億美元的里程碑付款。
不同靶點和適應癥的藥物，很難作嚴格的比較，但是首付款和里程碑付款的金額可以作為商業(yè)價值的一個粗略衡量標準，從這個角度來看，榮昌生物的RC48目前領先于國內眾多的ADC研發(fā)管線。
尤其值得一提的是，榮昌生物RC48的授權對象美國Seagen公司，是全球ADC藥物研發(fā)領域的翹楚，全球已上市的10余款ADC藥物中，該公司獨占3款。
目前RC48也是唯一上市的國產藥物，國內的ADC在研管線雖然眾多，但是整體研發(fā)階段仍然處于非常早期，截至2022年2月，在研ADC管線中，臨床III期3個，臨床II期6個，其余100多個都處于早期階段，因此未來3年內，國內有望上市的ADC藥物屈指可數(shù)，率先上市的RC48先發(fā)優(yōu)勢巨大。
目前RC48已經全面啟動銷售。在疫情的不利影響下，2022年1季度仍然實現(xiàn)了單季度約1億左右的銷售金額。
除了在Her2靶點取得成功的RC48，榮昌生物在ADC管線上還有廣泛的靶點布局，目前已經有三款ADC管線進入臨床I期試驗，分別針對cMET、間皮素和CLDN18.2靶點，此外還有若干款ADC藥物在臨床前研究階段。
腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個高度異質化的過程，很難有一款產品可以覆蓋所有的治療場景和臨床需求，目前已上市ADC藥物，呈現(xiàn)典型的“尺有所短、寸有所長”特征，各有其優(yōu)勢和劣勢。
羅氏的T-DM1有更悠久的歷史和藥物使用記錄，但是藥物結構相對落后，高企的價格也是惠及更多患者的障礙；DS8201在乳腺癌上有驚艷的前期數(shù)據，但是安全性還有提升空間，對于中國患者來說，藥物可及性目前還存在不確定性；RC48有更為差異化的適應癥布局，安全性數(shù)據更好，并且定價更低，進入醫(yī)保后，對于國內患者來說價格的可接受程度要高很多。
總之，每一個產品，都需要結合自身特點找準定位，覆蓋它最擅長的那一部分臨床需求，從而形成差異化競爭策略，最終造?；颊摺?/span>
此外，ADC藥物領域近年的發(fā)展很快，眼下T-DM1已經逐漸落后，而無論DS8201還是RC48，也絕對不是終點，所以無論是新生代的biotech們還是家大業(yè)大的biopharma們，都需要思考自己在該賽道的位置，或奮起直追或居安思危，因為顛覆者們會隨時取代你的位置。
文章來源：醫(yī)藥投資部落
