在談新冠口服藥內(nèi)卷之前，你首先得獲批上市。
6月22日，日本厚生勞動省宣布，日本鹽野義公司新冠口服藥S-217622被暫緩批準(zhǔn)。
鹽野義制藥新冠口服藥 “慎重討論”審查沒通過
作為輝瑞之后熱度最高的3CL蛋白酶抑制劑選手，鹽野義公司備受矚目。然而，S-217622上市之路卻充滿坎坷，先是4月份被曝致畸風(fēng)險，如今厚生勞動省又表示“需要進(jìn)一步仔細(xì)討論”。
雖然這并非“一票否決”，S-217622還有機(jī)會獲批上市，但對于時間就是競爭力的新藥研發(fā)領(lǐng)域來說，口服藥上市遇阻對鹽野義公司打擊不會太小。
這也告訴我們，新藥研發(fā)總是充滿了不確定性。對于研發(fā)熱度極高的新冠口服藥市場來說，S-217622不會是最后一個隕落的“巨星”。
/ 01 / “需要進(jìn)一步仔細(xì)討論” 2022年2月25日，鹽野義公司宣布完成口服新冠藥物S-217622的IIb期臨床試驗分析，并基于IIb期臨床數(shù)據(jù)向日本厚生勞動省申請生產(chǎn)銷售許可。 若無意外，S-217622將成為全球第二款上市的3CL蛋白酶抑制劑。遺憾的是，意外終于還是來了。 根據(jù)日媒報道，在今日舉行的厚生勞動省理事會會議上，對S-217622有效性和安全性進(jìn)行了評估，并推遲了批準(zhǔn)，理由是“需要進(jìn)一步仔細(xì)討論”。 在市場看來，這或許是因為“有效性的數(shù)據(jù)是不夠的”。 S-217622的IIb期試驗針對Omicron變異株感染患者，主要目的是確認(rèn)S-217622口服給藥5天后的抗病毒效果和臨床癥狀改善情況。 在抗病毒方面，S-217622顯示出不錯的效果。具體體現(xiàn)在三個方面： 1）快速降低病毒滴度，與安慰劑相比，S-217622在第2、4、6和9天顯示病毒RNA顯著減少；2）病毒滴度陽性的受試者比例，在S-217622治療組中低于10%，相比IIa期中較安慰劑組降低幅度更大；3）與安慰劑相比，新冠病毒核酸呈陰性的時間，也縮短了足足約兩天。 不過，在綜合評估12種癥狀的改善情況，比如發(fā)燒、惡心等，S-217622劑量組和安慰劑組沒有顯著差異。 面對這一臨床表現(xiàn)，厚生勞動省的一位高管在接受媒體參訪時指出，“只有兩者都存在差異，才能顯示出有效性，這是令人不安的結(jié)果”。 基于這一點(diǎn)，有日媒猜測S-217622或許不會被加速批準(zhǔn)。如今，一語成讖。 / 02 / 最熱門新冠口服藥靶點(diǎn)起波瀾 2021年，隨著輝瑞新冠口服藥Paxlovid的問世，3CL蛋白酶也成為了最熱門的新冠口服藥靶點(diǎn)，尤其是在國內(nèi)。 這也不難理解，一來Paxlovid展現(xiàn)出較高的保護(hù)率，二來國內(nèi)相關(guān)技術(shù)儲備深厚。 首先來看保護(hù)率方面。3CL蛋白酶是切割新冠病毒多肽鏈的關(guān)鍵，負(fù)責(zé)病毒自身編碼中剪切和加工RNA。 因而，理論上通過抑制3CL蛋白酶的活性，使得蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體，那么病毒自然就不能進(jìn)行自我復(fù)制了。 更重要的是，新冠病毒非常狡猾，能夠通過一次次變異逃脫中和抗體的追擊，但3CL蛋白酶切割位點(diǎn)在冠狀病毒屬“高度保守”，非藥物誘導(dǎo)突變的自然突變不太可能發(fā)生。 這也就意味著，不管是德爾塔毒株還是奧密克戎毒株毒株，任你三十六番變化，3CL蛋白酶抑制劑都能發(fā)揮作用。 在臨床實(shí)踐中，3CL蛋白酶抑制劑的表現(xiàn)也不負(fù)眾望。與安慰劑相比，在癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)使用Paxlovid的患者，住院或死亡的風(fēng)險降低了89%，震撼全球。 再來看技術(shù)層面。由于之前有過SARS藥物研發(fā)經(jīng)歷，國內(nèi)在3CL蛋白酶方面積累深厚。目前，中國申請3CL蛋白酶相關(guān)專利公開數(shù)量，在全球位居第一。 雖然這些專利，大部分在科研院校手中，但早有藥企意識到這是一塊“寶藏”，紛紛開始挖掘。 去年11月，先聲藥業(yè)緊隨輝瑞新冠口服藥的步伐，與中科院上海藥研所一同開發(fā)針對新冠病毒關(guān)鍵3CL蛋白酶的候選藥物SIM0417。目前，該款產(chǎn)品已進(jìn)入2/3期臨床階段。 除此之外，廣生堂子公司、云頂新耀等，也都通過引進(jìn)的方式，入局3CL蛋白酶抑制劑。 但眼下，S-217622上市遇阻也提醒我們，盡管輝瑞口服藥Paxlovid驗證了3CL蛋白酶這一靶點(diǎn)的潛力，但新藥的開發(fā)并不會一直那么簡單、順利。即使面對最熱門的新冠口服藥靶點(diǎn)，也要留有幾分理性與清醒。 / 03 / 下一個是誰？ 新藥研發(fā)領(lǐng)域有“兩個十年”之說，即藥物研發(fā)用時超過十年，成功率低于10%。那么，輝瑞的新冠口服藥為什么能在短期內(nèi)迅速研制成功，是打破了雙十定律嗎？并不是。 事實(shí)上，輝瑞的新冠口服藥Paxlovid的研發(fā)也非一日之功。這款藥物實(shí)際上是復(fù)方抗病毒藥物，由PF-07321332和利托那韋兩部分組成。 其中，PF-07321332的雛形可以追溯到2003年。彼時“非典”大爆發(fā)，輝瑞的研發(fā)團(tuán)隊也開始研制針對SARS的藥物，設(shè)計出了SARS病毒的3CL蛋白酶抑制劑PF-00835231。 不過，這個藥物還沒來得及發(fā)揮用武之地，“非典”就消散了，它也被擱置起來。直到新冠肺炎開始流行，研究人員發(fā)現(xiàn)新冠病毒與SARS病毒有著一定的相似性。這才有了Paxlovid火速誕生的故事。 可以肯定的是，不是誰都能像輝瑞這樣好運(yùn)連連。在輝瑞之外，即便是被寄予厚望的鹽野義公司，也是風(fēng)險頻出。 4月12日，S-217622被曝出致畸風(fēng)險，鹽野義考慮不推薦孕婦使用。受此消息影響，鹽野義股票13日一度暴跌近16%，為 2011年3月以來最大的盤中跌幅，市值也一度從2.31萬億日元跌至1.952萬億日元，蒸發(fā)近3600億日元，折合人民幣180億元左右。 如今，S-217622不被加速審批上市，S-217622可謂是在安全性和療效方面，都踩了“雷”。 新藥研發(fā)不到最后一刻，永遠(yuǎn)難言成功。這不僅是鹽野義公司的遭遇，也將是大部分新冠口服藥玩家需要面對的現(xiàn)實(shí)。 文章來源：氨基觀察
