說(shuō)起疫苗，幾乎大家都能說(shuō)上兩句，但提到疫苗中的佐劑，了解的人就寥寥無(wú)幾了。
這也不奇怪，與疫苗相比，佐劑的發(fā)展幾乎屬于“原始森林”。從1920年至今，美國(guó)FDA的批準(zhǔn)的佐劑僅有6款。至于國(guó)內(nèi)，大部分疫苗企業(yè)還不具備新型佐劑研發(fā)、生產(chǎn)能力。
獲批產(chǎn)品屈指可數(shù)，并非佐劑不重要。恰恰相反，在部分技術(shù)路線的疫苗里，它不可或缺。佐劑的存在，可以讓傳統(tǒng)路線的減毒活疫苗失去市場(chǎng)；但因?yàn)樗募尤耄挚梢宰寽缁钜呙缙鹚阑厣?。佐劑，就是這么神奇。
只不過(guò)，因?yàn)樽魟┭邪l(fā)、產(chǎn)業(yè)化難度太大，導(dǎo)致鮮有新產(chǎn)品面世。
隨著新冠疫苗的爆火，這個(gè)曾經(jīng)的無(wú)名英雄也開始被更多人熟知；佐劑的重要性，也被提升到了前所未有高度。
如今的疫苗行業(yè)變得前所未有的熱鬧，一場(chǎng)關(guān)于佐劑的“拓荒”較量，也正在喧囂之下，硝煙漸起。
/ 01 /
無(wú)名英雄，卻能逆天改命
從名字來(lái)看，佐劑好像只是疫苗中的配角。但實(shí)際上，并非如此。
除了減毒活疫苗、全菌體疫苗因?yàn)楸旧沓煞志哂凶魟┬再|(zhì)不需要佐劑之外，重組蛋白疫苗等第二代疫苗，大部分離不開佐劑。
那么，佐劑究竟有什么魔力呢？
如果把疫苗比作是一顆子彈，那么抗原就是子彈的彈頭，佐劑則是子彈中的火藥，負(fù)責(zé)助推子彈射出，擊穿天然免疫的屏障。
從功能上來(lái)看，佐劑大致可分為三類。
第一類，是配合疫苗遞送的佐劑，將必要量的疫苗抗原和免疫刺激劑，呈遞給免疫系統(tǒng)以誘導(dǎo)免疫。比如鋁佐劑、MF59、AS03等佐劑。
第二類，是刺激免疫應(yīng)答的佐劑。此類產(chǎn)品含有免疫刺激劑或增強(qiáng)劑，利用受體介導(dǎo)的信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗原的免疫原性。比如單磷酸脂質(zhì)A( MPL)、QS21、CpG1018等。
其中，CpG 1018佐劑是一種TLR9激動(dòng)劑，既能夠刺激B細(xì)，促進(jìn)體液免疫；同時(shí)也能刺激樹突狀細(xì)胞活化，進(jìn)而刺激特異性T細(xì)胞、產(chǎn)生記憶細(xì)胞，戰(zhàn)斗力顯著強(qiáng)于傳統(tǒng)鋁佐劑。
第三類，是由前兩類佐劑組合而成的復(fù)合佐劑。如葛蘭素史克的AS04和AS01佐劑。
AS04由鋁佐劑和MPL兩種成分所構(gòu)成，其中MPL會(huì)吸附在鋁劑上，激活TLR4反應(yīng)。葛蘭素史克的二價(jià)HPV疫苗Cervarix，用的就是這種佐劑。
你可能不知道，一款優(yōu)秀的佐劑，能夠直接改變一款疫苗、甚至一家公司的命運(yùn)。
對(duì)此，葛蘭素史克有足夠的話語(yǔ)權(quán)。其AS01佐劑，讓重組蛋白帶狀皰疹疫苗Shingrix變身為行業(yè)天花板，將默沙東的減毒活疫苗斬于馬下；如今RSV疫苗也迎來(lái)積極進(jìn)展，有望攻克六十年研發(fā)黑洞。
Novavax的Matrix-M新型佐劑，則是青出于藍(lán)而勝于藍(lán)。其不僅讓重組蛋白新冠疫苗NVX-CoV2373在免疫原性方面不遜色于mRNA疫苗；還讓流感疫苗在3期頭對(duì)頭天花板Flubok（Sanofi）中，表現(xiàn)出積極的結(jié)果。
傳統(tǒng)技術(shù)路線的疫苗，也因?yàn)樽魟┑某霈F(xiàn)而煥發(fā)新生。
Valneva公司的滅活疫苗VLA2001，在添加鋁佐劑、CpG 1018混合組成的佐劑之后，對(duì)多個(gè)變種毒株均有效，并且在免疫原性方面吊打新興技術(shù)路線腺病毒載體疫苗。
其三期臨床頭對(duì)頭阿斯利康腺病毒載體疫苗AZD1222，最終數(shù)據(jù)顯示，在同等條件下，VLA2001中和抗體滴度為862，是AZD1222的1.39倍。
正是憑借出色的性能，VLA2001成為首款在歐洲獲批的滅活疫苗，為傳統(tǒng)技術(shù)路線扳回一局。
當(dāng)然，佐劑的作用不僅限于此。通過(guò)使用佐劑還能夠減少疫苗的接種次數(shù)，便于小劑量抗原的使用，改善疫苗反應(yīng)能力等?？偠灾魟╇m然默默無(wú)聞，但它的作用無(wú)可替代。
只不過(guò)，由于研發(fā)難度高等種種原因，在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，佐劑都屬于無(wú)人踏足的“荒地”。
/ 02 /
100年僅6款獲批，
佐劑研發(fā)難在哪？
在疫苗行業(yè)，人們的觀念普遍比較保守，如果不是新冠疫苗的助推，新疫苗技術(shù)和新佐劑的問世來(lái)得也不會(huì)這么快。
畢竟，在此前的幾十年時(shí)間里，運(yùn)用最為廣泛的佐劑是1920年發(fā)現(xiàn)的鋁佐劑。盡管經(jīng)過(guò)了很長(zhǎng)時(shí)間的驗(yàn)證，但傳統(tǒng)的鋁佐劑也并非完美無(wú)缺，其誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)還不夠強(qiáng)。
我們都知道，疫苗的抗原應(yīng)答可以分為Th1和Th2兩種，Th1型應(yīng)答主要導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，Th2型應(yīng)答是能夠誘導(dǎo)中和抗體反應(yīng)的體液免疫。
傳統(tǒng)的鋁佐劑只能誘導(dǎo)Th2型應(yīng)答，但僅這一種類型的免疫應(yīng)答，為疫苗提供的保護(hù)效率并不算高。所以誘導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答的佐劑也是新佐劑的研究方向。
20世紀(jì)90年代開始，隨著人們對(duì)免疫系統(tǒng)的了解加深，其它類型的疫苗佐劑也相繼問世。但與疫苗相比，上市的佐劑數(shù)量仍少得可憐。
截至目前，近百年時(shí)間里FDA批準(zhǔn)上市的新型佐劑也僅有六款，分別為MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018，以及新冠緊急使用的Matrix-M佐劑。
這又是為什么呢？
首先，是安全性問題。
佐劑是配合疫苗注射到人體內(nèi)的物質(zhì)，安全自然是首要的要求。但難也就難在，一款安全又有效的物質(zhì)，難以尋找。
而在過(guò)去，主要依靠個(gè)人研發(fā)經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同的佐劑配方，無(wú)形中加大了難度。
現(xiàn)階段，新一代的佐劑基本上是站在第一代佐劑的肩膀上改進(jìn)而來(lái)。即便如此，開發(fā)依然難度依然很大。
其次，是佐劑的作用機(jī)制非常復(fù)雜。
一直以來(lái)，佐劑研究被稱作是疫苗行業(yè)的“dirty little secrets”，這主要是因?yàn)槿藗儗?duì)佐劑的作用機(jī)制了解較少。
截至目前，很多佐劑的作用機(jī)制，研究人員尚未研究清楚。例如QS-21和免疫刺激復(fù)合物的機(jī)理始終是一知半解。
這也導(dǎo)致，之前佐劑的開發(fā)只能遵循“經(jīng)驗(yàn)科學(xué)”，俗稱“三分實(shí)力，七分運(yùn)氣”。直到近年來(lái)，現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展，尤其是對(duì)固有免疫知識(shí)的積累，才在一定程度上加速了疫苗佐劑的開發(fā)。
最后，是工藝放大的挑戰(zhàn)。
這些佐劑配方中，通常具有難以表征和標(biāo)準(zhǔn)化的天然衍生成分，例如水包油乳液中的角鯊烯油（來(lái)自鯊魚肝）。這導(dǎo)致了兩個(gè)問題，一是工藝穩(wěn)定放大較難，二是原材料來(lái)之不易。
可不要小看這個(gè)問題。有技術(shù)是第一步，還要有本事把技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室?guī)У疆a(chǎn)業(yè)。由于佐劑的工藝放大和原材料供應(yīng)問題，Novavax就曾一再推遲其新冠疫苗申請(qǐng)上市的日期。
正是這些一個(gè)接一個(gè)的難題，限制了新型佐劑的研發(fā)進(jìn)展，導(dǎo)致其成為疫苗行業(yè)的稀缺物種。
/ 03 /
國(guó)產(chǎn)佐劑“拓荒”，
中國(guó)疫苗崛起
雖然近百年間僅有六款佐劑被FDA批準(zhǔn)上市，但每一款新佐劑上市的背后，都帶來(lái)了疫苗的更迭。
葛蘭素史克更是憑借AS佐劑系統(tǒng)，成為了佐劑系統(tǒng)當(dāng)之無(wú)愧的“扛把子”。這也將是國(guó)內(nèi)企業(yè)的機(jī)會(huì)。
新冠疫情爆發(fā)后，國(guó)內(nèi)疫苗供應(yīng)鏈被催化強(qiáng)大，佐劑也不再是無(wú)名英雄，新型佐劑開發(fā)和應(yīng)用持續(xù)加速。國(guó)內(nèi)已有不少玩家開始布局佐劑的研發(fā)，試圖攻破這一被卡脖子的領(lǐng)域。
比如瑞科生物，目前瑞科生物對(duì)標(biāo)葛蘭素史克的AS01、AS03、AS04分別研發(fā)了三款新型佐劑。目前瑞科生物運(yùn)用這三種新佐劑，分別開展了針對(duì)帶狀皰疹疫苗、新冠疫苗、HPV疫苗的研發(fā)。
其中，運(yùn)用新佐劑的新冠疫苗ReCOV已經(jīng)展現(xiàn)出初步潛力，在人體試驗(yàn)中ReCOV可誘導(dǎo)與mRNA相似或更高水平的中和抗體。
還有依生生物，著手研發(fā)了皮卡佐劑。皮卡佐劑是一種靶向TLR3、RIG-I、MDA5受體的佐劑。能夠通過(guò)激活先天免疫產(chǎn)生共刺激因子CD40、CD80、CD86，促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞的提呈、活化T淋巴細(xì)胞，最終同時(shí)促進(jìn)特異性的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，以獲得更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
目前，依生生物開展的皮卡狂犬疫苗、皮卡HBV疫苗已處于臨床階段。在臨床中，皮卡狂犬疫苗展示出的免疫能力要強(qiáng)于目前使用的狂犬疫苗。
邁科康生物則同時(shí)具備了納米乳佐劑技術(shù)平臺(tái)，以及復(fù)合佐劑技術(shù)平臺(tái)。目前，其自主研發(fā)的復(fù)合新型佐劑MA105佐劑系統(tǒng)，已被用于重組帶狀皰疹疫苗的研發(fā)。
除此之外，還有華諾泰自主研發(fā)的HA103（QS-21）佐劑、華普生物的CpG佐劑、上海澤潤(rùn)的鋁/CpG佐劑、智飛生物的CpG佐劑和復(fù)合佐劑等，以及沃森生物、三葉草生物等相繼成為佐劑拓荒者。
我們的佐劑產(chǎn)業(yè)不再是一片荒漠，這些拓荒者正在迎來(lái)屬于它們的黃金時(shí)代，也正支撐起國(guó)產(chǎn)疫苗行業(yè)的“黃金十年”。
文章來(lái)源：氨基觀察
