要想成為Bigpharma，重磅炸彈藥物必不可少。
吉利德便是得益于其“吉系列”丙肝治療藥物的成功，最終實(shí)現(xiàn)了市值上的飛躍：
2012年初，公司市值不過(guò)207億美元；2015年，一度飆升超千億美金，成為華爾街炙手可熱的醫(yī)藥公司。
雖然因?yàn)榀熜茫紊袼帯凹盗小彪S著患者人數(shù)的縮減而沒(méi)落，但肝病領(lǐng)域依然值得關(guān)注。
在丙肝之外，乙肝也亟需醫(yī)學(xué)界攻克，這是比丙肝更為龐大的市場(chǎng)。
也正因此，不僅是吉利德、羅氏、強(qiáng)生、葛蘭素史克等海外巨頭，國(guó)內(nèi)東陽(yáng)光藥、騰盛博藥、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等紛紛參與其中。
目前，已經(jīng)有一些藥物，在臨床階段展示出功能性治愈乙肝的潛力。這或許意味著，“下一個(gè)吉利德”快要誕生了。
/ 01 /
暫不能治愈的乙肝，
未來(lái)的七百億市場(chǎng)
乙肝的疾病危害無(wú)需多言。作為一種由乙肝病毒感染引起的肝臟疾病，乙肝在全球影響了將近3億人的生活，國(guó)內(nèi)便高達(dá)8600萬(wàn)。
目前的乙肝藥物都需要長(zhǎng)期服用。按理來(lái)說(shuō)，我國(guó)乙肝藥物市場(chǎng)規(guī)模有著極大的發(fā)展?jié)摿?。但與此相反的卻是，我國(guó)乙肝藥物市場(chǎng)規(guī)模正在逐年萎縮。
如上圖所示，根據(jù)中康CMH數(shù)據(jù)，2017-2020年，我國(guó)抗乙肝藥物市場(chǎng)規(guī)模分別為380、369、348與281億元。這又是為什么呢？
背后原因在于兩點(diǎn)，一是國(guó)內(nèi)乙肝藥物競(jìng)爭(zhēng)逐漸加劇。
現(xiàn)階段針對(duì)慢性乙肝的藥物主要有兩種，一種是干擾素另一種是核苷酸類(lèi)似物。
不過(guò)，這兩大類(lèi)藥品中的許多藥物已經(jīng)到了專(zhuān)利期，眾多仿制藥紛紛涌入市場(chǎng)，在集采的壓力下，藥價(jià)不斷降低。
就拿阿德福韋酯片為例，在2021年已經(jīng)有23家仿制藥上市。壓力之下，原研藥企葛蘭素史克直接在國(guó)內(nèi)停產(chǎn)該藥。
二是，我國(guó)乙肝患者的治療率較低。
不管是干擾素還是核苷酸類(lèi)似物，都有著自己的缺點(diǎn)。前者副作用較大需要注射使用，后者需要長(zhǎng)期服藥。當(dāng)然最重要的缺點(diǎn)是，二者都無(wú)法實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈。
這也就導(dǎo)致了，患者的依從性較差，不愿意長(zhǎng)期服藥。疊加集采藥物不斷降價(jià)，乙肝藥物市場(chǎng)不升反降也就不難理解了。
所以對(duì)于大部分創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，都沒(méi)有選擇在這兩款老藥上做無(wú)意義的內(nèi)卷。而是選擇研發(fā)創(chuàng)新型乙肝藥物，將乙肝的功能性治愈作為目標(biāo)。
在不少研發(fā)人員看來(lái)，雖然徹底治愈乙肝目前無(wú)望。但是功能性治愈乙肝，即HBsAg和HBVDNA持續(xù)檢測(cè)不到、HBeAg陰轉(zhuǎn)、伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，這個(gè)小目標(biāo)還是可以沖一沖的。
據(jù)普華有策數(shù)據(jù)，隨著更多創(chuàng)新型乙型肝炎病毒藥物上市，僅中國(guó)乙肝市場(chǎng)將從2025年的156.9億元增長(zhǎng)到2030年的723.3億元。
這僅是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。實(shí)際上，全球范圍內(nèi)都未有乙肝治愈藥物上市，因此市場(chǎng)注定極為可觀。也難怪，全球主流藥企，都在乙肝治愈方面開(kāi)展攻堅(jiān)戰(zhàn)。
/ 02 /
條條大路通羅馬，
全球藥企競(jìng)速賽
目前圍繞著乙肝的功能性治愈，主要有兩條研發(fā)路徑可走。
一條是直接抗病毒藥物，直接靶向HBV抑制其復(fù)制，另一條是間接抗病毒藥物，通過(guò)重新激活人體免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊HBV。
先來(lái)說(shuō)間接的這條路，這條研發(fā)思路實(shí)際和急性乙肝自愈的過(guò)程大同小異。通過(guò)治療性疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等來(lái)恢復(fù)免疫系統(tǒng)的殺傷力。
正在研發(fā)的TLR-7/8激動(dòng)劑、PD-L1抑制劑、單克隆抗體都屬于這條路。歌禮制藥便在研發(fā)使用PD-L1對(duì)抗乙肝，騰盛博藥則布局了單抗。
再來(lái)說(shuō)直接的這條路。理論上來(lái)說(shuō)，只要圍繞HBV病毒生命周期的中的任一環(huán)節(jié)進(jìn)行阻斷，都可能顯現(xiàn)出治療乙肝的潛力。
順著這個(gè)思路，多種針對(duì)HBV的藥物進(jìn)入臨床研究。目前處于研發(fā)階段的藥物策略幾乎針對(duì)HBV生命周期的每個(gè)階段。
比如，病毒進(jìn)入抑制劑。HBV與肝細(xì)胞受體的結(jié)合是HBV感染的第一步，通過(guò)阻斷二者的結(jié)合抑制HBV感染看上去行得通。
不過(guò)在實(shí)際臨床中，病毒進(jìn)入抑制劑對(duì)乙肝效果平平。比如，Hepcludex雖然對(duì)丁肝效果出色并成為了首個(gè)獲批治療丁肝的藥物，但對(duì)于乙肝并沒(méi)能展現(xiàn)出降低HBsAg的潛力。
比病毒抑制劑更火熱的，是HBV衣殼抑制劑的研究。
HBV入侵人體和大多數(shù)DNA病毒并無(wú)二致，不外乎吸附、侵入、脫殼、生物合成、組裝和釋放這一套流程。
不過(guò)關(guān)鍵點(diǎn)在于，HBV與肝細(xì)胞受體結(jié)合后，雙鏈松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核，并利用人體內(nèi)的材料將rcDNA加工為共價(jià)閉環(huán)雙鏈DNA（cccDNA）。顯然，cccDNA就是HBV入侵人體的終極武器了。
而抑制衣殼分解的作用，便是阻止cccDNA的生成。因此，衣殼抑制劑成為了抗HBV藥物的新靶點(diǎn)。
國(guó)外羅氏、Assembly，國(guó)內(nèi)齊魯制藥、東陽(yáng)光藥、恒瑞醫(yī)藥、科倫醫(yī)藥等多家藥企都圍繞著這一路徑研發(fā)乙肝藥物。
不過(guò)，看起來(lái)僅憑HBV衣殼抑制劑單藥抑制劑似乎很難實(shí)現(xiàn)乙肝的治愈。一項(xiàng)研究表明在體外抑制cccDNA的形成過(guò)程中，防止衣殼分解的機(jī)制可能是次要的。
使用NVR3-778、JNJ6379、RO7049389或ABI-HO731等衣殼抑制劑進(jìn)行28天的給藥臨床數(shù)據(jù)也顯示，衣殼抑制劑雖然對(duì)HBVDNA的對(duì)數(shù)減少有明顯影響，但對(duì)HBsAg沒(méi)有影響。
目前，不少藥企在嘗試研發(fā)更強(qiáng)效的衣殼抑制劑，及與其他療法的聯(lián)合應(yīng)用以達(dá)到更強(qiáng)的治療乙肝效果。
此外，針對(duì)HBsAg分泌抑制劑的研發(fā)也陷入了迷茫。因?yàn)槟壳搬槍?duì)HBsAg對(duì)于治愈HBV的作用，學(xué)術(shù)界也尚無(wú)定論。
看上去，想要實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈，仍然困難重重。不過(guò)，小核酸藥的火熱，為乙肝藥物的功能性治愈帶來(lái)了新的希望。
/ 03 /
勝利曙光顯現(xiàn)，
小核酸藥物能否率先沖線？
我們知道HBV會(huì)劫持肝細(xì)胞幫助其翻譯蛋白質(zhì)。
試想一下，如果沒(méi)有這些RNA轉(zhuǎn)錄物，那么自然就無(wú)法繼續(xù)產(chǎn)生乙肝病毒，其對(duì)免疫系統(tǒng)的壓制也就不復(fù)存在。所以，通過(guò)降解病毒轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物或者沉默其表達(dá)也就成為了抑制HBV的有效手段。
在多種小核酸藥物中，反義療法(ASO)和小干擾RNA(siRNA)已經(jīng)產(chǎn)生了一定的效果，能夠迅速降低HBV感染的指標(biāo)。
先來(lái)說(shuō)siRNA。siRNA是由細(xì)胞內(nèi)雙鏈RNA經(jīng)酶復(fù)合加工產(chǎn)生，可以靶向切割特定的mRNA小片段，中斷特定的mRNA翻譯過(guò)程，從而抑制乙肝病毒復(fù)制。
強(qiáng)生和ARWR共同研發(fā)的JNJ3989就是這樣一款藥物。最新公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，JNJ-3989與核苷酸類(lèi)似物聯(lián)合使用，能夠使得患者包括HBsAg在內(nèi)的所有病毒標(biāo)志物水平的持續(xù)下降。
在不少大藥企看來(lái)，siRNA療法將會(huì)成為乙肝治療的基石，通過(guò)與核苷酸類(lèi)似物、干擾素聯(lián)合使用或許有望使乙肝達(dá)到功能性治愈。國(guó)內(nèi)，騰盛博藥正在和VIR合作研發(fā)siRNA乙肝藥物。
不過(guò)，相比siRNA療法，ASO藥物或許搶先一步。
ASO主要通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)方式，與乙肝病毒的RNA結(jié)合，并募集肝臟自身的酶，將配對(duì)的乙肝RNA摧毀，最終使其失去活性。
葛蘭素史克的ASO藥物Bepirovirsen已經(jīng)初步展現(xiàn)出了功能性治愈乙肝的潛力。
2022年6月末，Bepirovirsen公布了治療慢性乙肝的臨床Ⅱb期試驗(yàn)中期結(jié)果，主要終點(diǎn)是達(dá)到HBsAg水平低于量化下限(LLOQ)的患者比例。
結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)24周的治療后，接受過(guò)核苷酸類(lèi)似物治療的患者中，HBsAg<LLOQ和HBVDNA<LLOQ的比例分別為28%，未接受過(guò)核苷酸類(lèi)似物治療的則為29%。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，24周的治療后，近30%的乙肝患者HBsAg和HBV-DNA水平都低于可檢測(cè)的最低水平。
這一數(shù)據(jù)比目前的標(biāo)準(zhǔn)療法效果要好得多，多項(xiàng)研究表明，在接受干擾素治療的患者中，HBsAg的清除率為2.1%至20%，而核苷酸類(lèi)似物的HBsAg清除率更低，隨訪2-7年后，HBsAg清除率為1.4-5.1%。
不過(guò)能Bepirovirsen能否真正成功，不到最后一刻誰(shuí)也不敢妄下定論。
畢竟就在不久前，Aligos公司此前備受關(guān)注的ASO藥物ALG-020572，因?yàn)閲?yán)重不良事件而被迫停止。Bepirovirsen還處于臨床二期，只有通過(guò)臨床三期的考驗(yàn)才算成功。
但無(wú)論如何，Bepirovirsen好歹讓人們看到了希望所在。
隨著多種路徑的乙肝治療方式齊頭并進(jìn)，或許在不久的將來(lái)我們能看到乙肝患者能夠真正實(shí)現(xiàn)功能性治愈。而率先沖線的藥企，無(wú)疑也會(huì)獲得豐厚的回報(bào)。
文章來(lái)源：氨基觀察
