新冠病毒的改朝換代，比翻書還快。
去年，德?tīng)査€是全球主流毒株，今年年初毒王就變成了奧密克戎BA.2突變株。
如今2022年才過(guò)一半，后浪奧密克戎BA.4/BA.5突變株，又把BA.2突變株拍在了沙灘上。
BA.4/BA.5突變株具有更強(qiáng)的傳播能力、更強(qiáng)的免疫逃逸能力，短時(shí)間內(nèi)迅速制霸全球，使得全球感染人數(shù)、住院人數(shù)急劇上升。
世衛(wèi)組織總干事譚德賽表示，BA.4和BA.5正在引起新一波的新冠流行。的確，BA.5已經(jīng)沖破了國(guó)內(nèi)重重防線，近期西安、北京紛紛發(fā)現(xiàn)BA.5變異株感染者。
從去年到今年，新冠市場(chǎng)牌桌上的邏輯一直在變，核心原因之一便是毒株不斷變種，帶來(lái)產(chǎn)品更迭的機(jī)會(huì)。
相比于此前的變種，更為兇猛的BA.4/BA.5突變株則是直接掀翻了牌桌：
原有新冠疫苗、中和抗體幾乎喪失戰(zhàn)斗力悄然退場(chǎng)，但同時(shí)也會(huì)迎來(lái)新玩家的入局；新冠口服藥則是喜憂參半，禍福未知。
千億新冠市場(chǎng)，將會(huì)迎來(lái)怎樣的變局？
/ 01 /
R0值18.6，
史上傳染性最強(qiáng)病毒來(lái)襲
在美國(guó)斯克里普斯轉(zhuǎn)化科學(xué)研究所所長(zhǎng)埃里克·托波爾看來(lái)，奧密克戎BA.5突變是迄今為止最糟糕的病毒。
原因在于，其傳播能力達(dá)到了一個(gè)新的高度，遠(yuǎn)超過(guò)之前奧密克戎其他家族成員。
英國(guó)三大報(bào)之一《衛(wèi)報(bào)》推測(cè)，BA.4/5的R0值可能達(dá)到18.6。
R0是流行病學(xué)中描述病毒傳播能力的一個(gè)重要概念，簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是平均每位感染者在傳染期內(nèi)感染的易感個(gè)體的數(shù)量。
R0值18.6意味著，每一位BA.4/5毒株感染者，可能會(huì)傳播給18.6個(gè)健康人。
這是什么概念呢？這樣說(shuō)吧，原始毒株的R0為3.3，奧密克戎BA.1的R0為9.5，BA.2的R0約為13.3，差距顯而易見(jiàn)。
實(shí)際上，新冠新毒株已經(jīng)超過(guò)了人類有記錄以來(lái)傳播能力最強(qiáng)的病毒麻疹（R0值約為15），注定會(huì)載入史冊(cè)。
也正因此，BA4/5僅僅用了半年時(shí)間，就成為了全球主要突變株。之所以BA.4/BA.5傳播能力超強(qiáng)，得益于存在兩個(gè)關(guān)鍵的突變：L452R和F486V尖峰突變。
L452R曾經(jīng)出現(xiàn)在上一代突變王者德?tīng)査校缃裨贐A.4/5中再次發(fā)現(xiàn)了這一突變。
這種突變會(huì)調(diào)整刺突蛋白，以幫助病毒更好地附著在人體細(xì)胞中的ACE2受體上并引起疾病。
另外，突變也會(huì)帶來(lái)免疫逃逸。哈佛醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究表明，對(duì)于既往感染過(guò)新冠病毒及已經(jīng)完全接種疫苗和加強(qiáng)針的人，BA.4/.5都能逃脫體追捕，造成又一次的新冠感染。也正因此，新毒株傳播能力超強(qiáng)。
除了傳播能力之外，最令人關(guān)心的問(wèn)題是，BA.4/5突變到底會(huì)不會(huì)使得新冠病情更嚴(yán)重。不過(guò)，目前對(duì)于這一問(wèn)題暫時(shí)還沒(méi)有定論。
東京大學(xué)的SatoKei實(shí)驗(yàn)室一項(xiàng)對(duì)小鼠的研究顯示，與BA.2相比，BA.4和BA.5在人肺細(xì)胞中更容易復(fù)制，并在倉(cāng)鼠中引起更嚴(yán)重的疾病。初步的結(jié)果表明，BA.4/5對(duì)健康的影響可能大于原始BA.2。
但是，在真實(shí)世界中的結(jié)論卻與之相反。在一項(xiàng)即將發(fā)布于medRxi研究中提到，與早期的奧密克戎突變株相比，南非如今流行的BA.4/5突變株所導(dǎo)致的住院率與之前相似。
就住院和死亡人數(shù)而言，無(wú)論是初代奧密克戎突變株還是如今奧密克戎突變株，表現(xiàn)都要比曾經(jīng)的德?tīng)査睾偷枚唷?/p>
但不管怎么說(shuō)，因?yàn)樾露局険碛谐瑥?qiáng)的傳播能力，海外新一輪疫情風(fēng)雨欲來(lái)。這也將推動(dòng)疫苗、中和抗體以及口服藥的大洗牌。
/ 02 /
現(xiàn)有疫苗力不從心，
新疫苗誰(shuí)能力挽狂瀾？
新毒株席卷全球，對(duì)于現(xiàn)有疫苗玩家來(lái)說(shuō)可不是個(gè)好消息，畢竟它們的疫苗已經(jīng)“不管用”了。
發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇論文顯示，對(duì)27名已接種輝瑞/BioNTech新冠疫苗的受試者接種加強(qiáng)針，兩周后針對(duì)奧密克戎突變株的中和抗體水平，遠(yuǎn)低于對(duì)原始冠狀病毒的反應(yīng)。
具體來(lái)說(shuō)，對(duì)原始毒株中和抗體水平是奧密克戎突變株BA.2的7倍，是奧密克戎BA.4/5突變株的21倍。
在又一波新冠疫情浪潮面前，原始疫苗顯得力不從心也不奇怪，如今的奧密克戎突變株與曾經(jīng)的原始毒株已經(jīng)判若兩“毒”。因?yàn)閺难鍖W(xué)特征來(lái)說(shuō)，奧密克戎突變株已經(jīng)和之前的原始毒株截然不同。
也正因此，在不少研究人員看來(lái)，應(yīng)該將奧密克戎從新冠病毒中除名，并命名為SARS-CoV-3，即一種與SARS-CoV-2完全不同的病毒。
當(dāng)然，這里的“力不從心”特指體液免疫。疫苗除了能夠激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體中和掉抗原，同時(shí)它也能夠免疫激活T細(xì)胞，開(kāi)啟人類體內(nèi)一張更大的防護(hù)網(wǎng)。
病毒逃逸感染宿主細(xì)胞，T細(xì)胞便會(huì)出場(chǎng)，摧毀被病毒感染的細(xì)胞，從而降低病毒的危害性。因此，在病毒持續(xù)變異的情況下依然鼓勵(lì)接種疫苗。
只不過(guò)，體液免疫作為第一道防線，在避免感染方面有著重要作用，對(duì)突變株更有效的疫苗的需求依然迫在眉睫。
已經(jīng)有不少藥企開(kāi)始行動(dòng)，國(guó)外莫德納已經(jīng)在研發(fā)針對(duì)原始毒株和奧密克戎BA.1突變株混合而成的二價(jià)新冠疫苗mRNA-1273.214。
數(shù)據(jù)表明，對(duì)接中加強(qiáng)針的受試者再接中50微克二價(jià)疫苗一個(gè)月后，無(wú)論是否感染過(guò)新冠病毒，對(duì)于BA.4/BA.5變異株所有參與者的中和抗體水平能夠提高5.4倍。
國(guó)內(nèi)尚未有玩家針對(duì)BA.4/BA.5變異株開(kāi)展臨床研究。但從目前來(lái)看，不少國(guó)內(nèi)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)或具有廣譜性質(zhì)。
對(duì)于這些新玩家來(lái)說(shuō)，在下一波新冠浪潮中，如果能展示出更強(qiáng)的效果或許有機(jī)會(huì)乘風(fēng)破浪。
/ 03 /
前程未卜的中和抗體，
喜憂參半的口服藥
不僅是疫苗，新變種毒株對(duì)中和抗體和口服藥的影響同樣不小。
相對(duì)來(lái)說(shuō)，中和抗體日子更為艱難。因?yàn)橹泻涂贵w針對(duì)的位點(diǎn)極易產(chǎn)生逃逸，因此很難跟的上病毒變種的節(jié)奏。
隨著奧密克戎變異株的出現(xiàn)，中和抗體都已經(jīng)接近覆滅。面對(duì)比BA.2變異的更加面目全非的BA.4/5變異株，中和抗體的效果或許還將持續(xù)下降。
在一項(xiàng)預(yù)印本研究表明，即使在接種疫苗和加強(qiáng)免疫的人群中，中和抗體治療對(duì)BA.4/BA.5的效果明顯低于對(duì)BA.2.12.1的效果。唯一能夠?qū)A.2.12.1和BA.4/5都有效的只有bebtelovimab。
即便是今日宣布中和抗體開(kāi)始商業(yè)化的騰盛博藥，雖然市場(chǎng)對(duì)其信心滿滿，股價(jià)大漲11.78%，但依然存在憂慮。
騰盛博藥中和抗體獲批基于BA.2毒株。其對(duì)于原始毒株的IC50（用藥后存活的細(xì)胞數(shù)量減少一半時(shí)所需的藥物濃度）為0.053，而到了奧密克戎毒株BA.4/5這里IC50增長(zhǎng)至了2.445。
這也意味著，針對(duì)奧密克戎毒株BA.4/5，騰盛博藥中和抗體戰(zhàn)斗力下降近50倍。在這樣的情況下，能否還有效果有待研究。這也正是大部分中和抗體現(xiàn)狀。
再來(lái)說(shuō)新冠口服藥，做為新冠防疫的最后一塊拼圖。國(guó)內(nèi)新冠口服藥目前都處于最后沖刺階段。
理論上，口服藥無(wú)懼突變，無(wú)論病毒如何變異打擊部位仍然存在，稱得上是“新冠終結(jié)者”。但實(shí)際上，新冠口服藥并不能完全高枕無(wú)憂。
因?yàn)椋?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">按照今年2月份CDE下發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，新冠治療藥物的研究對(duì)象應(yīng)該是最新的變種毒株。
所以，當(dāng)全球范圍內(nèi)流行毒株變成了奧密克戎BA.4/5突變株后，后面的新冠治療藥物要想獲批上市，自然需要調(diào)整方向針對(duì)這一新突變株開(kāi)展臨床研究。這對(duì)于現(xiàn)有國(guó)產(chǎn)新冠口服藥研發(fā)，或許會(huì)帶來(lái)一定變數(shù)。
不過(guò)，奧密克戎BA.4/5突變株帶來(lái)的也不全是壞消息。
如果后續(xù)BA.4/5突變株被證明毒性更強(qiáng)，那么對(duì)于新冠藥物的臨床研發(fā)來(lái)說(shuō)，想要做出對(duì)比效果也就更容易。并且，由于毒性更為嚴(yán)重，新冠口服藥需求量也會(huì)進(jìn)一步增加。
不過(guò)，目前關(guān)于BA.4/BA.5的毒力如何還沒(méi)有定論，對(duì)于新冠口服藥的未來(lái)影響如何還需要繼續(xù)看下去。
危與機(jī)常常相伴而行，新一波新冠浪潮的來(lái)臨，誰(shuí)又能脫穎而出呢？
文章來(lái)源：氨基觀察
