曾幾何時(shí)，面對PD-（L）1這一百年不遇的大單品，市場極度樂觀，預(yù)計(jì)國內(nèi)市場規(guī)模便可達(dá)千億。
但蜂擁而至的藥企們，改變了PD-（L）1市場的發(fā)展軌跡。曾經(jīng)的千億市場夢碎，取而代之的是殘酷的內(nèi)卷。
不過，PD-（L）1如此內(nèi)卷，也從側(cè)面說明國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新實(shí)力的提升，這一點(diǎn)值得肯定。
更值得肯定的是，即便如此，后來者們依然沒有完全放棄PD-（L）1，反而使出渾身解數(shù)，來尋找一條破卷之道：
從差異化適應(yīng)癥尋找增量市場，將PD-（L）1單抗用于治療乙肝、艾滋病、做顯影劑；再到劑型之爭，從皮下注射PD-（L）1再到口服PD-（L）1……
你卷任你卷，只要思想不滑坡，方法總比困難多。
/ 01 /
年治療費(fèi)跌破4萬元，
沒有最卷只有更卷
在國內(nèi)的創(chuàng)新藥賽道中，最擁擠的賽道莫過于PD-（L）1。
截至目前，國內(nèi)獲批上市PD-（L）1已有13款，其中包括7款國產(chǎn)PD-1、2款國產(chǎn)PD-L1兩款，以及進(jìn)口PD-1和PD-L1各2款。
這還沒完。據(jù)安信證券預(yù)測，到2022年底將會有17款PD-（L）1在國內(nèi)上市。難怪有人說，PD-（L）1產(chǎn)能多到可以用來洗澡。
隨著入圍玩家的不斷增多，各家價(jià)格戰(zhàn)打得如火如荼。
這一點(diǎn)，我們可以參考首個(gè)國產(chǎn)PD-1君實(shí)生物特瑞普利單抗的價(jià)格變化。2019年，特瑞普利單抗定價(jià)為7200元/240mg。
以該價(jià)格計(jì)算，一個(gè)體重60kg的患者年治療費(fèi)用約18.72萬元，在滿足贈藥的條件下，年用藥費(fèi)用可以降至9.36萬元。
如今，君實(shí)生物的PD-1價(jià)格降幅達(dá)到多少？答案是82%。
隨著2022年新版醫(yī)保目錄落地，特瑞普利單抗得價(jià)格降到1912.96元/240mg，同樣條件下，年治療費(fèi)用約為3.32萬元。
新獲批的PD-（L）1產(chǎn)品，價(jià)格則是直接打到骨折。比如康方生物/正大天晴的PD-1單抗派安普利，通過贈藥計(jì)劃，兩年封頂治療費(fèi)用低至3.9萬元。
那么，PD-（L）1的價(jià)格戰(zhàn)見底了嗎？或許還沒有，因?yàn)榻酉聛砣刖滞婕抑粫絹碓蕉唷?/p>
沒辦法，雖然價(jià)格已經(jīng)骨折，但PD-（L）1依然具備想象空間。因?yàn)樵趩嗡幹?，?lián)用也能開拓市場，PD-（L）1可以說是免疫治療的基石。就像西方不能沒有耶路撒冷一樣，有宏圖大志的藥企也不能沒有PD-（L）1。
換句話說，PD-（L）1內(nèi)卷之戰(zhàn)避無可避。既然如此，倒不如適者生存，藥企們紛紛八仙過海各顯神通，試圖在PD-（L）1戰(zhàn)場上找到自己的生存之道。
/ 02 /
治乙肝、治艾滋、做顯影劑，
差異化適應(yīng)癥之爭
在PD-（L）1戰(zhàn)場上，“得適應(yīng)癥者得天下”這一點(diǎn)，早已是老生常談。
從問世之初，兩位老大哥K藥和O藥的適應(yīng)癥之爭就沒有停過。當(dāng)前，無論是勝出的K藥，還是落敗的O藥，仍在不斷擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍。
就在不久前，O藥又在國內(nèi)新增兩項(xiàng)食管癌適應(yīng)癥，成為國內(nèi)首個(gè)且唯一同時(shí)覆蓋食管癌輔助治療與晚期一線治療的PD-（L）1抑制劑。
不僅是O藥和K藥，包括百濟(jì)神州、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物等在內(nèi)的國產(chǎn)PD-（L）1，也都在不斷拓寬適應(yīng)癥。
這對于其它后來者來說，壓力無疑越來越大。去年，CDE發(fā)布《以臨床為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，其中提到新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)。這意味著，后來者想要在同適應(yīng)癥和老玩家同臺競技，少不了頭對頭試驗(yàn)。
即便能夠挑戰(zhàn)成功，但在同一個(gè)適應(yīng)癥上biotech的商業(yè)化能力，或許遠(yuǎn)不及率先問世的PD-（L）1四小龍，能夠搶占的市場非常有限。
這種情況下，不少玩家開始另辟蹊徑。既然PD-（L）1對抗腫瘤的路太過擁擠，那就換條路走選擇非癌適應(yīng)癥。正所謂條條大路通羅馬。
沒錯(cuò)，PD-（L）1不僅能用于治療腫瘤，還有對付其它疾病的潛力。
比如歌禮制藥的PD-L1單抗ASC22，瞄準(zhǔn)的適應(yīng)癥就是乙肝和艾滋病。其中針對乙肝的臨床試驗(yàn)已進(jìn)行到臨床二期，針對艾滋病的臨床試驗(yàn)于7月4日完成了首例患者給藥。
當(dāng)然，不管是乙肝還是艾滋病，都是全球公認(rèn)的難以攻克疾病，俗稱研發(fā)黑洞。選擇挑戰(zhàn)這兩個(gè)適應(yīng)癥的難度不言而喻，最終能否成功仍是一個(gè)未知數(shù)。
與歌禮制藥不同，智核生物的目標(biāo)則是開發(fā)顯影劑。
智核生物研發(fā)了68Ga標(biāo)記PD-L1的放射性顯影劑藥物，可以將PD-（L）1抗體和同位素偶聯(lián)在一起，用于全身各臟器PD-L1表達(dá)水平的檢測，成為治療藥物的“排頭兵”。
目前，這一產(chǎn)品已經(jīng)申報(bào)中美臨床。顯影劑之路，能否讓智核生物重出內(nèi)卷的PD-（L）1紅海？讓我們繼續(xù)觀察。
總而言之，在通過差異化適應(yīng)癥布局突破內(nèi)卷的道路上，國內(nèi)藥企們你有張良計(jì)，我有過墻梯，格局一下就打開了。
/ 03 /
從皮下注射到口服藥物，
劑型升級的破卷之路
除了在適應(yīng)癥上下功夫，還有一些玩家選擇在劑型上做文章。
目前問世的PD-（L）1抑制劑，都需要靜脈注射。靜脈注射制劑的不足在于，使用不夠便利、副作用的發(fā)生率較高、對患者血管要求較高。這讓后來者看到了破卷之道——升級劑型。
為此，思路迪想到了開發(fā)皮下注射劑。相比于靜脈注射，皮下注射型更為便捷，只需要幾十秒就能完成給藥，這樣一來，就不會對患者血管產(chǎn)生刺激。
去年11月，思路迪的皮下注射PD-1單抗獲批上市，由先聲藥業(yè)銷售。對此，華泰證券預(yù)計(jì)因?yàn)閯┬蜕系膬?yōu)勢，該款產(chǎn)品銷售峰值能夠達(dá)到17億元。
盡管券商信心滿滿，但思路迪/先聲藥業(yè)要想達(dá)成這一目標(biāo)也不容易，因?yàn)樵谄は伦⑸鋭┲?，口服劑型也正虎視眈眈?/p>
相比于皮下注射制劑，口服制劑的便利性更高，能夠徹底擺脫掛號輸液等繁瑣的程序?？诜苿┤绻苎邪l(fā)成功，無疑會使癌癥慢性病化更近一步。
并且，口服PD-（L）1作為小分子藥物，成本可以做到更低，在價(jià)格端口服制劑具有天然的優(yōu)勢。目前，包括貝達(dá)藥業(yè)等國內(nèi)藥企都已經(jīng)入局這一領(lǐng)域。
當(dāng)然，從注射制劑到口服制劑，研發(fā)并不容易。比如，在小分子領(lǐng)域有著較強(qiáng)實(shí)力的美國biotech Incyte，其開發(fā)的口服小分子PD-L1抑制劑就在臨床中遇到了嚴(yán)重安全問題。所以，口服制劑能否真正落地，還有很多的不確定性因素。
但不管怎么說，國內(nèi)藥企的破卷之路也為我們提供了一個(gè)觀察窗口。即便作為卷王，PD-（L）1也不是無懈可擊，依然有路可走。
最終能否成功另說，但藥企們勇于嘗試的精神無疑值得肯定。
文章來源：氨基觀察
