癌癥的轉(zhuǎn)移特性使其難以治愈，當腫瘤細胞遷移并定植于新位點，它們依賴于線粒體生產(chǎn)能量來適應(yīng)不斷變化的微環(huán)境，然而這些“細胞發(fā)電廠”如何支持腫瘤侵襲性擴散的具體機制仍有待闡明。日前，德國癌癥研究中心的研究團隊揭示線粒體RNA的某些化學(xué)修飾可能是導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移的罪魁禍首。不僅如此，特定種類的抗生素可以通過抑制線粒體RNA的蛋白質(zhì)翻譯過程，繼而遏制癌癥轉(zhuǎn)移。這些研究發(fā)現(xiàn)于近日發(fā)表在《自然》雜志。當癌癥侵入周圍組織并擴散到遠端器官時，它們需要克服不利條件，比如氧氣或者營養(yǎng)物質(zhì)的短缺。為了生存下來，癌細胞通過線粒體調(diào)整能量生產(chǎn)模式。本研究中，作者發(fā)現(xiàn)了發(fā)生在線粒體RNA上的化學(xué)修飾m5C可以加快線粒體RNA的蛋白翻譯過程并以此促進癌細胞轉(zhuǎn)移。此外，進一步的研究發(fā)現(xiàn)這種化學(xué)修飾是在一種甲基化轉(zhuǎn)移酶NSUN3的催化下完成的。m5C缺陷型口腔癌患者的癌細胞表現(xiàn)出糖酵解水平升高和線粒體功能的改變，這些變化并不引起原發(fā)腫瘤大小或細胞活力的變化，但是卻顯著降低了癌細胞的轉(zhuǎn)移效率。不僅如此，在頭頸癌患者中還觀察到與NSUN3相關(guān)的基因表達水平可以預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者的不良預(yù)后，因此NSUN3所對應(yīng)的直接靶點——m5C也被研究者視為癌癥患者轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后的關(guān)鍵元兇。這種發(fā)生在tRNA的化學(xué)修飾還可以確保線粒體中蛋白質(zhì)合成的準確率和最佳速率，缺乏這種化學(xué)修飾作用的癌細胞則會轉(zhuǎn)而使用糖酵解這種效率相對較低的能量產(chǎn)生機制。研究者發(fā)現(xiàn)，不同種類的抗生素對于腫瘤有著不同的影響，比如使用利奈唑胺、氯霉素、替加環(huán)素或多西環(huán)素處理后的癌細胞中可觀察到線粒體蛋白合成被抑制，氧化磷酸化能力降低、細胞外酸化率增加，提示癌細胞糖酵解水平升高；而當研究者施加氨芐青霉素和阿莫西林時，癌細胞的線粒體蛋白翻譯不受影響。最后，研究者在動物模型中證實，特定抗生素的使用可以減少癌細胞的體內(nèi)轉(zhuǎn)移：每日使用替加環(huán)素和多西環(huán)素對口腔癌小鼠模型進行干預(yù)后，小鼠淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量從80%降低至20%，而這兩種抗生素恰好有著抑制線粒體蛋白合成的功效。
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總言之，本研究結(jié)果表明線粒體tRNA的化學(xué)修飾作用可以調(diào)控線粒體蛋白質(zhì)翻譯速率，以此介導(dǎo)癌細胞轉(zhuǎn)移過程中的代謝重編程，抑制線粒體RNA上的m5C修飾作用或可成為遏制腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點。
[1] Delaunay, S., Pascual, G., Feng, B. et al. Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04898-5
[2] How antibiotics may shut down cancer metastasis，Retrieved July 6th, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/research/how-antibiotics-may-shut-down-cancer-metastasis
文章來源：藥明康德
