以下文章來源于：氨基觀察
國內(nèi)內(nèi)卷，導(dǎo)致PD-1千億市場(chǎng)“消失”，創(chuàng)新藥企們開始把目光放向海外。 一時(shí)間，PD-1出海潮洶涌。 2021年，僅K藥、O藥兩大王牌產(chǎn)品全球銷售額達(dá)到247億美金。國產(chǎn)PD-1隨便啃下一塊骨頭，都比在國內(nèi)卷著要好。短期內(nèi)無法被證偽的出海故事，也成為支撐投資者預(yù)期的關(guān)鍵。 不過，目前看起來，依靠性價(jià)比優(yōu)勢(shì)，在海外PD-1市場(chǎng)撕開一道口子的故事，似乎越來越不好講。 近日，諾華在二季報(bào)中透露，將放棄申請(qǐng)與百濟(jì)神州合作的PD-1單藥針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的上市申請(qǐng)。 這已經(jīng)不是國產(chǎn)PD-1第一次出海遇阻了。近半年來，從信達(dá)生物、君實(shí)生物再到百濟(jì)神州，多多少少都在PD-1出海方面遇到了挫折。 市場(chǎng)開始意識(shí)到，盡管國產(chǎn)PD-1有性價(jià)比優(yōu)勢(shì)，但在FDA審核趨嚴(yán)，產(chǎn)品臨床進(jìn)度和適應(yīng)癥開發(fā)都不占優(yōu)勢(shì)的情況下，翻越K藥這座大山并不容易。 國產(chǎn)PD-1跨過大洋，在海外尋找第二增長(zhǎng)曲線的夢(mèng)，還能實(shí)現(xiàn)嗎？
/ 01 /
PD-1出海接連受阻背后
曾幾何時(shí)，出海去尋找PD-1另一個(gè)可能的未來，是眾多國產(chǎn)PD-1/PD-L1共同的希望。
但現(xiàn)實(shí)卻很“殘酷”，在信達(dá)生物PD-1出海被拒，君實(shí)生物、百濟(jì)神州PD-1出海申請(qǐng)被延期后，又一個(gè)噩耗傳來。
近日，諾華在二季報(bào)中披露，在與FDA溝通后，將不會(huì)再申報(bào)與百濟(jì)神州合作的PD-1替雷利珠單抗單藥治療非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥。
我們都知道，信達(dá)生物PD-1遭拒，是因?yàn)榕R床試驗(yàn)存在僅使用國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)、采用無進(jìn)展生存期而非總生存期為終點(diǎn)等瑕疵。
但是，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者的臨床，則是進(jìn)行了全球多中心臨床試驗(yàn)，并且是以總生存期為終點(diǎn)，那么，為什么還會(huì)出現(xiàn)問題？
對(duì)此，諾華首席執(zhí)行官在電話會(huì)議中給出了答案。在和FDA溝通后，F(xiàn)DA認(rèn)為百濟(jì)神州對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者的Rationale-303研究，在患者人數(shù)方面和用藥標(biāo)準(zhǔn)方面不能充分反映美國的情況。
具體來看，雖然Rationale-303為國際多中心臨床試驗(yàn)，但在這項(xiàng)試驗(yàn)中肺鱗癌患者中亞洲人占比80.8%、白種人占比16.7%、其他人種占比2.4%，鱗癌患者中亞洲人占比77.4%、白種人占比18.5%、其他人種占比4%。
總體來看，入組亞洲人種比例較大?？雌饋?，在FDA眼中，只做臨床多中心實(shí)驗(yàn)是不夠的，還需要考慮美國患者入組人數(shù)比例。
不過，雖然只是臨床入組方面的原因，但諾華似乎已經(jīng)對(duì)這一適應(yīng)癥單藥療法的未來不抱希望。畢竟，諾華在財(cái)報(bào)中的表述是“放棄”申報(bào)。這又是為什么呢？
某種程度上，是諾華意識(shí)到替雷利珠臨床推進(jìn)速度不占優(yōu)勢(shì)。畢竟，目前在美國，K藥、O藥都已成為非小細(xì)胞肺癌一線療法的標(biāo)準(zhǔn)療法。在這樣的背景下，再推進(jìn)單藥二線療法的意義相對(duì)不大。
固然，在非小細(xì)胞癌領(lǐng)域，替雷利珠還有希望，其聯(lián)合TIGIT單抗頭對(duì)頭K藥的臨床依然在推進(jìn)。不過，距離成功還需一定時(shí)日。短期內(nèi)，諾華選擇將希望放在其它適應(yīng)癥上。
/ 02 /
從國內(nèi)卷到國外，
從大適應(yīng)癥卷到小適應(yīng)癥
國產(chǎn)PD-1扎堆出海，內(nèi)卷已經(jīng)從國內(nèi)蔓延至國外，從大適應(yīng)癥蔓延至小適應(yīng)癥。
在非小細(xì)胞癌二線療法遇阻后，諾華把目光瞄向了食管癌和鼻咽癌等。其中，鼻咽癌這一適應(yīng)癥被提上了日程，下半年將向FDA遞交PD-1一線鼻咽癌上市申請(qǐng)。
實(shí)際上，諾華的做法并不令人意外。按照FDA此前對(duì)信達(dá)生物的要求，新PD-1要想在美國上市，就需要和現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法一較高下。而在美國，K藥獲批了幾十個(gè)適應(yīng)癥，基本所有大適應(yīng)癥都能看到K藥的身影。
這也就意味著，后來者想拿下大適應(yīng)癥避免不了和K藥等先驅(qū)進(jìn)行頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。然而，頭對(duì)頭對(duì)比的代價(jià)極其高昂，一旦失敗不僅意味著巨額臨床費(fèi)用打水漂，更意味著徹底失去翻盤希望。
因而，出海的國內(nèi)藥企選擇避開K藥的鋒芒。在這種情況下，一些沒有被K藥踏足的小適應(yīng)癥成了香餑餑。
比如說諾華選擇的鼻咽癌。鼻咽癌在亞洲人群中高發(fā)，但在美國屬于罕見癌種，美國每年鼻咽癌患者不到2萬人。目前，在美國尚無PD-1獲批用于治療鼻咽癌。
這也說明，鼻咽癌這一適應(yīng)癥在美國存在未被滿足的臨床需求。而對(duì)于這一適應(yīng)癥申報(bào)上市，F(xiàn)DA的監(jiān)管或許會(huì)放松要求，更重要的是，無需與K藥進(jìn)行頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。
所以，后來者選擇鼻咽癌成功獲批的幾率，相比其他大適應(yīng)癥要大得多。也正因此，除了百濟(jì)神州，國內(nèi)不少出海玩家都不約而同地瞄準(zhǔn)了這一適應(yīng)癥。
君實(shí)生物是最早向FDA提交PD-1單抗三線治療鼻咽癌上市申請(qǐng)的藥企，不過由于疫情原因，F(xiàn)DA對(duì)于特瑞普利單抗的審批被推后。去年，康方生物/正大天晴的PD-1也向FDA提交了三線鼻咽癌的上市申請(qǐng)。
如今，加上百濟(jì)神州，一個(gè)小適應(yīng)癥僅國內(nèi)玩家就有三家入局，競(jìng)爭(zhēng)不可謂不激烈。
雖然小適應(yīng)癥是PD-1后來者逆襲的最佳途徑，但隨著PD-1競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，小適應(yīng)癥在美國上市的路也將越來越難。因?yàn)椋凑誇DA的要求，后來者都要展現(xiàn)出現(xiàn)優(yōu)于現(xiàn)有療法的實(shí)力才能夠獲批。
這也就意味著，即便在小適應(yīng)癥上，也是一場(chǎng)競(jìng)速淘汰賽。誰的申報(bào)速度快，誰就能率先上岸，否則可能連小適應(yīng)癥都上不了岸。
原本，國產(chǎn)PD-1出海的初衷是想改變內(nèi)卷的命運(yùn)，但沒想到，最終還是逃不開內(nèi)卷的命運(yùn)。
/ 03 /
出海的理想與現(xiàn)實(shí)
與國內(nèi)一樣，海外市場(chǎng)或許也會(huì)讓不少PD-1玩家失望。
想當(dāng)初，市場(chǎng)關(guān)于PD-1的未來大膽地做出了千億市場(chǎng)的預(yù)測(cè)，但隨著國產(chǎn)PD-1相繼上市，一場(chǎng)場(chǎng)價(jià)格戰(zhàn)先后展開，PD-1千億市場(chǎng)化為泡影。
在這一背景下，國內(nèi)藥企紛紛瞄準(zhǔn)海外。邏輯是，具有性價(jià)比優(yōu)勢(shì)的國產(chǎn)PD-1將會(huì)成為海外市場(chǎng)“鯰魚”，拿下一定的市場(chǎng)份額。
大家都知道，美國是全球藥價(jià)最高的地方，沒有之一。在腫瘤治療領(lǐng)域，美國隨便一款腫瘤藥物年治療費(fèi)用，超過10萬美金是家常便飯。
PD-1抑制劑也是如此。國內(nèi)PD-1年用藥費(fèi)用最低已經(jīng)降至不到4萬元，但K藥在海外的年用藥費(fèi)用超過60萬元。
很顯然，在不缺支付能力的海外市場(chǎng)，藥企擁有較大的定價(jià)權(quán)。針對(duì)這一情況，甚至誕生了專門引進(jìn)me too類創(chuàng)新藥的“價(jià)格屠夫”EQRx。
實(shí)際上，大投行們對(duì)于這門生意也較為看好。去年，摩根士丹利的分析師Matthew Harrison算了一筆賬，替雷利珠單抗如果順利獲批，每年可能為諾華帶來至少20億美元的營收。
但如今看起來，在K藥、O藥占據(jù)絕對(duì)身位的海外市場(chǎng)，同質(zhì)化產(chǎn)品似乎并不容易走上臺(tái)來。即便后來者能通過差異化適應(yīng)癥打開美國大門，但在內(nèi)卷之下，美國留給中國玩家本就不大的市場(chǎng)，又有多少利潤(rùn)可圖呢？
歷史總是驚人的相似。如今看起來，曾經(jīng)PD-1千億市場(chǎng)消失的故事，或許會(huì)在海外市場(chǎng)再次上演。而PD-1的今天，未必不會(huì)成為國內(nèi)其他創(chuàng)新藥的明天。
雖然國內(nèi)創(chuàng)新藥近年來蓬勃發(fā)展，但我們不得不承認(rèn)的事實(shí)是，大部分的fast follow產(chǎn)品只適用于國內(nèi)，放到海外市場(chǎng)上或許只能淪為slow follow。
換言之，海外市場(chǎng)要比國內(nèi)更加殘酷。雖然海外沒有集采，但那里也并非舒適的避風(fēng)港，而是另一個(gè)歷練場(chǎng)。這也給國內(nèi)創(chuàng)新藥企提了一個(gè)醒，不論去到哪里，實(shí)力永遠(yuǎn)都是最好的通行證。
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