75%患者腫瘤相關(guān)指標(biāo)獲顯著改善，新一代合成致死創(chuàng)新療法展現(xiàn)抗癌潛力

2022-07-28 14:09:56

以下文章來(lái)源于：藥明康德

今日，IDEAYA Biosciences公司宣布，其基于“合成致死”原理開(kāi)發(fā)的小分子MAT2A抑制劑IDE397，在1/2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。早期結(jié)果顯示，在接受高劑量IDE397治療的患者隊(duì)列中，75%的患者循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平顯著下降，獲得分子生物學(xué)緩解。該公司同時(shí)宣布與安進(jìn)（Amgen）公司達(dá)成合作，將評(píng)估IDE397與安進(jìn)的PRMT5抑制劑AMG 193聯(lián)用，治療MTAP缺失腫瘤的效果。


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“合成致死”是近年來(lái)得到臨床驗(yàn)證的抗癌藥物開(kāi)發(fā)理念。具體來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞攜帶大量的基因突變，這些突變讓它們與健康細(xì)胞相比具有不同的特征，然而同時(shí)也可能產(chǎn)生獨(dú)特的弱點(diǎn)。通過(guò)探索這些弱點(diǎn)，可以在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)避免傷害健康細(xì)胞。合成致死理念的范例之一是PARP抑制劑，它在殺傷攜帶BRCA基因突變的癌細(xì)胞同時(shí)，減少對(duì)健康細(xì)胞的影響。

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▲合成致死用于治療癌癥的理念（圖片來(lái)源：參考資料[1]）


IDE397是IDEAYA公司和GSK聯(lián)合開(kāi)發(fā)的MAT2A小分子抑制劑。MTAP缺失的腫瘤因?yàn)槟[瘤代謝途徑的變化對(duì)它尤其敏感。MTAP缺失患者群體估計(jì)占所有實(shí)體瘤的15%，包括大約15%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、28%的食道癌、26%的膀胱癌、和10%的胃癌患者。

在這一臨床試驗(yàn)中，研究人員使用對(duì)ctDNA水平的檢測(cè)來(lái)評(píng)估IDE397是否與靶點(diǎn)產(chǎn)生作用。試驗(yàn)結(jié)果顯示，IDE397與靶點(diǎn)產(chǎn)生相互作用并且表現(xiàn)出劑量依賴性的藥效學(xué)特征。在13名接受液體活檢測(cè)試評(píng)估ctDNA水平的可評(píng)估患者中，4名患者（31%）獲得分子生物學(xué)緩解，定義為腫瘤特異性ctDNA水平與基線相比降低超過(guò)50%。值得一提的是，在接受高劑量IDE397治療的4名患者中，3名（75%）獲得分子生物學(xué)緩解，兩名NSCLC患者均獲得分子生物學(xué)緩解。

IDEAYA已經(jīng)啟動(dòng)擴(kuò)展患者隊(duì)列的招募，將在MTAP缺失的NSCLC和胃癌患者中進(jìn)一步評(píng)估IDE397單藥的療效。同時(shí)該公司也啟動(dòng)了IDE397與化療聯(lián)用的患者隊(duì)列研究。

“我們很高興推動(dòng)IDE397的臨床開(kāi)發(fā)，并且與GSK和安進(jìn)在這一項(xiàng)目的合作方面獲得進(jìn)展。與安進(jìn)的合作讓我們有機(jī)會(huì)評(píng)估同時(shí)靶向MTAP信號(hào)通路中兩個(gè)合成致死靶點(diǎn)MAT2A和PRMT5的效果。這一潛在‘first-in-class’組合可能提供靶向MTAP缺失腫瘤的互補(bǔ)策略。”IDEAYA公司總裁兼首席執(zhí)行官Yujiro S. Hata先生說(shuō)。


參考資料：

[1] IDEAYA Announces IDE397 Clinical Program Update and ctDNA Molecular Responses Demonstrating Tumor Pharmacodynamic Modulation. Retrieved July 27, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ideaya-announces-ide397-clinical-program-update-and-ctdna-molecular-responses-demonstrating-tumor-pharmacodynamic-modulation-301594078.html

[2] IDEAYA Announces Clinical Trial Collaboration with Amgen to Evaluate MAT2A-PRMT5 Synthetic Lethality Combination in MTAP Deleted Tumors. Retrieved July 27, 2022, from https://media.ideayabio.com/2022-07-27-IDEAYA-Announces-Clinical-Trial-Collaboration-with-Amgen-to-Evaluate-MAT2A-PRMT5-Synthetic-Lethality-Combination-in-MTAP-Deleted-Tumors

[3] Mullard. (2022). What’s next for the synthetic lethality drug discovery engine? Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00107-0