以下文章來源于：醫(yī)藥魔方
默沙東和輝瑞算得上這場新冠疫情公共衛(wèi)生危機中的贏家。
2021年11月，默沙東成功上市了首個小分子口服藥物molnupiravir（莫奈拉韋），不到2個月便為默沙東貢獻近10億美元。輝瑞則是占據(jù)了mRNA疫苗和口服小分子抗病毒藥物兩條賽道，Comirnaty出道即巔峰，首個完整年度就給輝瑞帶來367億美元收入，幾乎是2個修美樂。
7月28日，默沙東和輝瑞同步公開了2022年上半年業(yè)績。其中，默沙東總收入304.94億美元，同比增長41%，莫奈拉韋收入44.2億美元；輝瑞總營收534億美元，同比增長60%，Comirnaty和Paxlovid分別收入220.75億美元和95.85億美元。
雖然賬面數(shù)字依然震撼，但新冠藥物收入開始下行也是不爭事實。
莫奈拉韋在1季度收入32.47億美元，2季度則直接縮減至11.77億美元，環(huán)比下滑64%。同時，默沙東對于莫奈拉韋的全年預(yù)期是50億-55億美元，與2021年底的預(yù)期（50-60億美元）幾乎沒有變化。莫奈拉韋上半年已經(jīng)完成了全年業(yè)績的80.4%~88.4%，下半年的表現(xiàn)也就可想而知。
輝瑞方面，Comirnaty在2022年上半年共收入220.75億美元，但美國市場第2季度已下滑了47%；Paxlovid從第1季度的15億美元激增至81億美元，但這樣的增長態(tài)勢會不會是“曇花一現(xiàn)”，在未來半年的時光里也變得讓人難以捉摸。
2021年12月15日， 輝瑞公布了EPIC-HR研究的最終分析結(jié)果，在癥狀出現(xiàn)三天內(nèi)接受治療的患者中，與安慰劑相比，Paxlovid可使COVID-19相關(guān)的住院或因任何原因死亡的風(fēng)險降低89%；在癥狀出現(xiàn)五天內(nèi)接受治療的患者中，Paxlovid將COVID-19相關(guān)的住院或因任何原因死亡的風(fēng)險降低了88%。
7日后，F(xiàn)DA批準了Paxlovid的緊急授權(quán)申請（EUA），用于治療非住院、具有發(fā)展成重癥疾病高風(fēng)險的輕中度、12歲及以上兒童和成人COVID-19感染患者。
相對于同期上市的莫奈拉韋，Paxlovid的上市更加令人激動。莫奈拉韋只是將COVID-19相關(guān)住院和死亡風(fēng)險降低了50%，加之存在潛在的致畸突變擔(dān)憂。
可以說，EPIC-HR研究讓Paxlovid一戰(zhàn)成名，也讓Paxlovid和3CL蛋白抑制劑賽道成為萬眾矚目的明星藥物和熱門賽道。
資本市場和投資機構(gòu)早已“瘋狂”。
2021年11月29日，凱萊英發(fā)布《關(guān)于簽訂日常經(jīng)營重大合同的公告》。公告指出，凱萊英全資子公司與客戶簽訂了相關(guān)產(chǎn)品新一批的《供貨合同》，合同金額折合人民幣約27.20億元。當(dāng)然，涉及保密協(xié)議，凱萊英并未公布具體和合作公司和供貨產(chǎn)品；但是，業(yè)界普遍猜測并默認是與輝瑞達成了Paxlovid的CDMO服務(wù)。受此消息影響，凱萊英當(dāng)日股票漲幅為9.82%，收于524.92元，創(chuàng)造凱萊英上市以來且至今為止最高的收盤價格。
投資機構(gòu)也是不甘寂寞，對Paxlovid中主要的活性成分奈瑪特韋（nirmatrelvir）的合成路線進行了逆向推導(dǎo)，發(fā)布潛在的可能起始物料供應(yīng)商和新冠藥物概念股，此舉更是導(dǎo)致雅本化學(xué)、尖峰集團、精華制藥等多家企業(yè)一度發(fā)布澄清公告。另一方面，也為常規(guī)的化學(xué)仿制藥利托那韋獲批廠家召開投資會議，這在中國仿制藥業(yè)務(wù)領(lǐng)域中實屬罕見。利托那韋只是一款1996年上市的用于HIV感染的治療藥物，在Paxlovid中起到藥代動力學(xué)增強劑的作用，延長奈瑪特韋代謝穩(wěn)定性和療效持續(xù)時間。
當(dāng)然，在全球人民希望終結(jié)COVID-19大流行的愿景下，Paxlovid當(dāng)時的臨床結(jié)果確實意義非凡。因此，制藥企業(yè)也紛紛加入3CL抑制劑的布局賽中。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，目前全球尚有10多款用于新型冠狀病毒感染的3CL（Mpro）蛋白抑制劑處于臨床研究。
然而，病毒的變化遠超藥物的開發(fā)速度，甚至沒有等到第2款3CL蛋白抑制劑上市。奧密克戎成為全球流行的主流病株，明星藥物Paxlovid卻接連失利、力不從心。
奧密克戎成為全球流行的主流病株，最直接的影響是導(dǎo)致感染人數(shù)的繼續(xù)增加，在國內(nèi)清零政策下也曾備受挑戰(zhàn)。不過，雖然感染的人數(shù)不斷增加，但此前奧密克戎亞型導(dǎo)致的疾病嚴重程度卻在降低，最直接的就是重癥患者的減少、國外ICU占用比下降。
病毒的突變，也為藥物開發(fā)增添了更多不確定性，即便是Paxlovid也毫不例外。
6月15日，輝瑞公布了新冠口服藥Paxlovid（nirmatrelvir+ritonavir）針對未接種疫苗的成年人和具有一種或多種進展為重癥疾病風(fēng)險因素的已接種疫苗成年人的II/III期臨床（EPIC-SR）研究結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示未達到所有癥狀連續(xù)4天持續(xù)緩解的主要終點，次要終點也不具有統(tǒng)計學(xué)意義。
然而，這也不是Paxlovid的首次失利。4月29日，輝瑞曾公布Paxlovid用于暴露后預(yù)防的II/III期臨床（EPIC-PEP）結(jié)果，未達到降低通過家庭接觸暴露于新冠病毒的成人感染（確診）風(fēng)險的主要研究終點。
至此，輝瑞針對Paxlovid開展的3項III期研究中，2項以失敗告終，只有“封神”的EPIC-HR研究達到了降低疾病風(fēng)險的主要終點。病毒的變異也令制藥企業(yè)應(yīng)變無暇，作為速度上第2家領(lǐng)先的3CL蛋白抑制劑開發(fā)企業(yè)，鹽野義的S-217622在臨床結(jié)果披露時，已經(jīng)沒有了針對重癥或死亡風(fēng)險的討論，而是集中在對病毒載量降低（轉(zhuǎn)陰）和癥狀改善的方面。
6月22日，外媒報道日本PMDA暫緩批準鹽野義的S-2176223CL蛋白抑制劑。4月24日，鹽野義曾更新了在亞洲完成的S-217622治療新型冠狀病毒感染的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的最新Ⅱb期結(jié)果。新數(shù)據(jù)顯示：S-217622表現(xiàn)出對傳染性SARS-CoV-2病毒能夠?qū)崿F(xiàn)更快速清除，并將S-217622傳染性病毒的脫落時間縮短了1-2 天。然而，癥狀改善上方面，S-217622在12種COVID-19癥狀的總分沒有達到顯著差異，但事后分析顯示S-217622在5種“呼吸和發(fā)燒”癥狀的綜合評分有所改善。
而受影響的不只這一款藥物，奧密克戎的流行對藥物有效性評估提出了挑戰(zhàn)。COVID-19 抗病毒藥物的開發(fā)除了從高?；颊叩淖≡汉退劳鲲L(fēng)險轉(zhuǎn)向緩解癥狀臨床終點變化外，也有企業(yè)在策略上開展與Paxlovid的頭對頭研究。這種策略類似于仿制藥領(lǐng)域的生物等效性研究（BE），如果達到非劣性結(jié)果，監(jiān)管機構(gòu)不應(yīng)該不批準。不過，如果類似EPIC-HR研究，Paxlovid在奧密克戎病毒感染患者中能否保持顯著的有效性可能無法確定，采取這種策略不能排除是研究者對無法在奧密克戎感染期間達到主要終點的擔(dān)憂表現(xiàn)。但若類似EPIC-SR和EPIC-PEP研究，在Paxlovid失敗之后，顯然頭對頭的研究并不合適。
眾多COVID-19 抗病毒藥物，在上市之后可能已經(jīng)不能真實反映臨床需求。而Paxlovid的供貨需求也曾出現(xiàn)意外下降。甚至患者因病毒變異、藥物相關(guān)作用等因素不愿意服用Paxlovid而選擇“回家并堅持下去”。
隨著FDA允許藥劑師在特定條件下訂購和開具 Paxlovid用于治療COVID-19感染，或許Paxlovid的使用量將會激增。不過，匹茲堡大學(xué)藥物政策和處方中心主任瓦利德·蓋拉德（Walid Gellad）指出，應(yīng)當(dāng)確保將Paxlovid用于那些真正受益的患者，背后映射的是Paxlovid過度使用的擔(dān)憂。
7月25日，英國《金融時報》報道稱，隨著輝瑞的增產(chǎn)，2022年底全球市場上的Paxlovid可能會出現(xiàn)多達7000萬療程的過剩產(chǎn)能，而這樣的現(xiàn)象早已經(jīng)體現(xiàn)在Comirnaty身上。
Comirnaty采購意愿降低，等待新疫苗上市
5月，瑞士、丹麥、日本和澳大利亞等國分別報道將有數(shù)萬支疫苗，因接種意愿降低或疫苗接近效期而被丟棄。6月14日，路透社再次報道，歐盟官員表示政府正在加大對輝瑞 (Pfizer) 和其他COVID-19疫苗制造商重新談判合同的壓力，并警告稱，可能會浪費數(shù)百萬劑疫苗。一位波蘭外交官在與路透社的討論中表示，波蘭有超過3000萬支COVID-19疫苗庫存，根據(jù)現(xiàn)有協(xié)議，需要再購買7000萬支。
毫無疑問，在雙方尚未談妥之前，仍然需要履行疫苗的采購協(xié)議?；蛟S，這與Comirnaty國際銷量持續(xù)增高存在一定的關(guān)系。不過，7月份有報道稱，歐盟成員國即將與輝瑞/BioNTech達成協(xié)議，將COVID-19疫苗的發(fā)貨期推遲到2024年。當(dāng)然，這樣的決策也是為了應(yīng)對奧密克戎BA.4和BA.5及其子代變異毒株。
輝瑞曾推出一種Comirnaty和奧密克戎變體刺突蛋白的候選疫苗組合，不過公布的II/III 期研究的免疫數(shù)據(jù)顯示，該疫苗的兩個劑量組都沒有達到優(yōu)勢標(biāo)準。但輝瑞指出，結(jié)果足以達到預(yù)先指定的優(yōu)越性標(biāo)準下限。除此之外，另一款適用于SARS-CoV-2 的原始毒株和奧密克戎變體的mRNA疫苗BNT162b5也已經(jīng)被輝瑞推進至臨床II研究。
隨著先前授權(quán)和批準的疫苗針對奧密克戎的效力減弱，各家公司也都在競相推出新的COVID 疫苗。與之相對應(yīng)的，也宣告了第一波新冠疫苗紅利即將結(jié)束。
康泰生物雖然無法完全代表中國新冠疫苗的市場業(yè)績，但業(yè)績透露的近七成銷售下滑，似乎也透露了疫苗領(lǐng)域相似的境遇。
而在口服小分子領(lǐng)域，默沙東對莫奈拉韋的市場預(yù)期定位直接反映了莫奈拉韋的紅利深度。而Paxlovid能夠走多高，也要看2022年下半年的表現(xiàn)。GlobalData的團隊預(yù)測，2022年將是Paxlovid的標(biāo)志性年份，也是其銷量最高的時期，隨后將進入衰退期。GlobalData團隊甚至給出了Paxlovid將在2022年至2028年產(chǎn)生810億美元的收入，恐怕這樣的結(jié)論還為時過早。
總之，從默沙東到輝瑞，新冠藥物（疫苗）的紅利直接取決于對臨床需求的滿足程度。在國內(nèi)，隨著新冠藥物（疫苗）的相繼上市，無論是小分子還是抗體，市場回報也將取決于動態(tài)真實世界下的臨床價值和安全性。
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