以下文章來源于：氨基觀察
在腫瘤藥物領域，廣譜抗癌藥無疑是價值最大的。 PD-1便是典型。PD-1數(shù)百億美金市場規(guī)模的基礎，便是基于廣泛的適用人群。不過，這也是默沙東等藥企們一步一個腳印，投入無數(shù)資金和時間開拓眾多適應癥，才得到的回報。 相比之下，NTRK靶向藥物的征程要輕松不少。7月29日，NTRK靶向藥物恩曲替尼在國內獲批上市，適應癥為： 適用于經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為攜帶NTRK融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變，患有局部晚期、轉移性疾病或手術切除可能導致嚴重并發(fā)癥，以及無滿意替代治療或既往治療失敗的成人和12歲及以上兒童實體瘤患者。 也就是說，恩曲替尼一次性就解鎖了所有NTRK基因突變的腫瘤群體。對此，市場也將之稱為“不限癌種”的神藥。 不過，這款熱度較高的廣譜腫瘤藥課代表，上市后銷售額卻不盡如人意。這又是為什么呢？
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靶點式獲批，多個癌種均可用
精準治療時代，腫瘤藥物申請上市主要是基于極為細分的適應癥，分類依據(jù)包括癌種、患者分期等。
核心原因在于，不同病灶、不同階段等因素都會導致腫瘤微環(huán)境有所差異。而這些差異，會使得一款治療藥物，針對同靶點突變A類型的患者有效，而對B類型的患者失效。
而恩曲替尼的焦點在于“靶點式獲批”，即一次獲批，所有NTRK突變患者都適用，不管是肺癌還是結直腸癌，或者是乳腺癌。
這也可以理解，誰讓恩曲替尼僅通過一次臨床，就證明自己具備泛癌種打擊能力。
根據(jù)其三項臨床結果，恩曲替尼對肉瘤、非小細胞肺癌、涎腺分泌性癌、乳腺癌、神經(jīng)內分泌癌的客觀緩解率分別高達59.4%、64.5%、84.6%、66.7%、和40%。
并且，由于恩曲替尼具有較強的穿透血腦屏障能力，可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大劑量暴露。對于一些免疫療法無能為力的腦轉移患者也有較好效果。
根據(jù)恩曲替尼三項臨床整合數(shù)據(jù)，針對NTRK融合基因陽性實體瘤成人患者，無論基線腦轉移狀態(tài)，客觀緩解率達到61.3%，中位緩解持續(xù)時間高達20.0個月。
又能對于廣譜抗癌，既能夠穿越血腦屏障，這使得恩曲替尼被不少人視為“萬能藥”。
國內藥企的研發(fā)熱情也較為高昂。國內貝達藥業(yè)、諾誠健華、正大天晴、軒竹藥業(yè)等藥企，都在研發(fā)針對NKRT的泛癌種抗癌藥。
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“萬能藥”不萬能，商業(yè)化前景有限
不過，從商業(yè)角度出發(fā)，恩曲替尼并沒有像外號“萬能藥”那樣充滿想象空間。
根據(jù)上文提及的適應癥，我們簡單提煉一下恩曲替尼適用患者需要滿足這兩點要求：
一是要攜帶TRK融合基因且不具備獲得性耐藥；
二是沒有其他治療方案可選的晚期患者。
其中，僅攜帶TRK融合基因這一條，就使得不少患者被拒之門外。
據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，像非小細胞肺癌、結直腸癌、浸潤性乳腺癌這些患者群體較大的癌種，發(fā)生攜帶NTRK基因融合變異的患者不到1%。
而攜帶NTRK基因較多的，大部分多是先天性纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤這些罕見腫瘤。
這也就意味著，雖然恩曲替尼看似廣譜，但在多種限制條件下，實際算下來真正能用藥的患者群體并不多。
這一點，從恩曲替尼以往的銷售額上也能看出端倪。
2017年，羅氏以17億美元收購Ignyta并獲得恩曲替尼膠囊，分析師預計恩曲替尼的峰值銷售額估計為7億美元。
2021年，恩曲替尼全年銷售額僅為4900萬瑞士法郎，約合5157萬美元。即便已經(jīng)問世三年，恩曲替尼的銷售額距離市場預期的7億峰值仍然有不小差距。
這并非恩曲替尼多獨有的情況。今年4月在國內上市的拉羅替尼，和恩曲替尼一樣屬于靶向TRK的泛癌種藥物。早在2018年，其已經(jīng)在美國上市，和恩曲替尼一樣他的銷售額它同樣不如人意。
/ 03 /
靶點式突圍，未來會成為趨勢嗎？
正如上文所說，恩曲替尼之所以引起市場關注，主要還是在于其靶點式獲批的特殊性。
靶點式獲批對于藥企來說，無疑具備較大吸引力。畢竟，相比于單個適應癥層層劃分，滿世界尋找適宜入組的受試者而言，靶點式突圍顯然要容易許多。
對于患者來說，這同樣也是好事。對于眾多罕見癌癥患者而言，由于患者規(guī)模較少而新藥研發(fā)又無比費時費力，使得罕見癌癥藥物相對稀缺，眾多患者面臨著無藥可用的困難。針對靶點獲批的泛癌種藥物，必然可以照顧到這一部分被忽略的患者。
并且，多個罕見病的想象空間疊加在一起后，藥企仍然是有利可圖的。從這個角度來說，研發(fā)泛癌種抗癌藥也是一個雙贏的生意。
不過，泛癌種藥物的前進之路上仍然有著多重挑戰(zhàn)。
癌癥之所以難以治療，原因之一在于它的異質性。簡單來說，即便是同一個部位發(fā)生的同一種癌癥，癌細胞內部的表現(xiàn)也會有所差異。就更不用說，不同部位腫瘤差異會有多大。
正因為如此，即便具有相同突變的不同癌種，對于靶向該突變的藥物的反應也可能不同。
典型的例子就是BRAF突變。BRAF突變存在多種腫瘤中，其中大約50%的黑色素瘤和10%的結直腸癌有BRAF突變，但在用藥中發(fā)現(xiàn)，只有黑色素瘤患者對BRAF抑制劑有顯著反應。
原因在于，在結直腸癌中抑制BRAF會觸發(fā)驅動癌癥增殖的表皮生長因子受體 (EGFR) 信號通路，但是在黑色素瘤中這一通路并不活躍。
在其他的泛癌種抑制劑，如泛HER激酶抑制劑neratinib中，也發(fā)現(xiàn)了類似的情況。也是因此，拋開癌種只看突變的合理性仍然存疑。
廣譜抗癌藥所使用的籃子試驗也遭到了質疑。不少研究人員認為，一些泛癌種藥物的籃子試驗使用的數(shù)據(jù)量相對較少，臨床數(shù)據(jù)容易出現(xiàn)誤差。
比如說拉羅替尼，其在三項試驗中進行了臨床研究，納入了12種不同的腫瘤患者，共計176名患者。很顯然，每一種腫瘤類型的數(shù)據(jù)少于通常臨床研究的數(shù)據(jù)。
此外，泛癌種抗癌藥還面臨著耐藥性問題、缺乏被FDA認可的生物標志物等問題。種種困難之下，泛癌種藥物之路說起來容易，做起來難做。
總而言之，泛抗癌藥物仍然存在著諸多挑戰(zhàn)，但是科學的發(fā)展向來是螺旋上升的，藥物的研發(fā)也不例外。隨著更多的后來者進入市場，泛癌種藥物的所面臨的挑戰(zhàn)也將會迎來更多的解決方案。
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